Uzun ömür: Enzim, insan dokularındaki moleküler yaşlanmayı tersine çevirir

Revel Pharmaceuticals, laboratuvarda onlarca yıllık protein hasarını tersine çevirmek için CMLase kullanıyor: cilt dokusu ölçülebilir şekilde gençleşiyor.

Bir biftek tavada cızırdadığında amino asitler ve şekerler arasında kahverengileşme ve tat oluşturan kimyasal reaksiyonlar meydana gelir. Şeflerin Maillard reaksiyonu olarak takdir ettiği şey insan vücudunda da meydana gelir: 400 derecede sadece 30 dakikada değil, vücut sıcaklığında 50 ila 70 yıl içinde.

Sonuç: AGE'ler olarak adlandırılan gelişmiş glikasyon son ürünleri, ciltte, kan damarlarında ve göz merceklerinde uzun ömürlü proteinleri kaplar. 1980'lerden beri bu süreç uzmanlar tarafından geri döndürülemez olarak görülüyor.

Şimdi bir tane Doğa iletişimi Revel Pharmaceuticals, Calico ve Colorado Üniversitesi Anschutz Tıp Kampüsü tarafından yayınlanan bir çalışma bu hipotezi bozuyor.

San Francisco merkezli biyoteknoloji şirketi Revel Pharmaceuticals'ın CEO'su Aaron Cravens liderliğindeki ekip, CMLase adı verilen yapay bir enzim geliştirdi.

İnsan proteinlerindeki lisin kalıntıları üzerindeki en yaygın AGE eklentisi olan Nε-karboksimetil-lisini (CML) hedefler. CML yalnızca protein yapısına zarar vermekle kalmaz, aynı zamanda RAGE reseptörüne bir ligand olarak bağlanarak kronik inflamasyonu, oksidatif stresi ve proinflamatuar sitokinlerin salınımını körükler.

Bu nedenle KML, uzun ömürlülük araştırmalarının merkezi odak noktasıdır.

Moleküler hurda biçme makinesi

Uygun enzim bulma sorunu: Spesifik olarak CML'nin yerine proteinleri koyabilecek doğal bir model yoktur. Cravens ilk durumu karşılaştırıyor Bilim insanı “samanlıktaki iğne” arayışı ile – ki bu bir kez bulunduğunda, “son derece kör” olduğu için keskinleştirilmesi de gerekir.

Başlangıç ​​noktası olarak ekip, bakteride bir glisin oksidaz tespit etti. Calidithermus roseus. CML'nin karboksimetil amino grubuyla olan ilişkisi onu aday yaptı.

CrGO-897 – CMLase varyantı, bilgisayar destekli tarama kullanılarak oluşturuldu ve beş evrim turu boyunca 500 milyondan fazla enzim varyantının evrimini yönlendirdi.

Enzim, CML'yi oksitler ve taşıyıcı proteini olduğu gibi bırakırken orijinal lizin kalıntısını geri yükler. Cravens buna, proteinlerin zararlı uzantılarını basitçe kesen bir “çim biçme makinesi enzimi” diyor.

75 yaşındaki birinin cilt dokusu 31 yaşındakinin seviyesinde

Araştırmacılar ilk olarak CMLase'i kazein, hemoglobin ve kollajen gibi model proteinler üzerinde test etti. Substrata bağlı olarak enzim, CML modifikasyonlarının %52'si (BSA) ile %97'si (kazein) arasında uzaklaştırılmıştır.

Ardından kritik adım geldi: 20 ila 75 yaşları arasındaki donörlerden gerçek insan dokusu üzerinde test yapılması. Fareli klasik hayvan modelleri, iki yıllık ömürleri insanlarda onlarca yıldır biriken hasarı yansıtmadığı için hariç tutuldu.

Sonuçlar ekibin beklentilerini aştı. CMLase, 75 yaşındaki bir donörden alınan arteriyel dokuda CML düzeylerini %70'ten fazla, yaşlı donörlerden alınan cilt dokusunda ise %55'ten fazla azalttı. Deri numunelerindeki değerler, 31 yaşındaki deride tipik olarak ölçülen seviyenin altına düştü.

Cravens yüksek sesle, “Yüzde 20'lik bir düşüş bekliyorduk” dedi Bilim insanı.

Araştırmada yer almayan Arizona Üniversitesi'nden farmakolog James Galligan, yaklaşımı “oldukça cesur” olarak nitelendirdi ve araştırmacıların “bu değişiklikleri seçici olarak ortadan kaldıran bir şey geliştirmeyi” başardıklarını vurguladı.

Laboratuvardan canlı bedenine uzanan uzun yolculuk

Ex vivo veriler ne kadar etkileyici olsa da, insanlarda uzun ömür terapisinin önünde önemli engeller varlığını sürdürüyor.

Şu ana kadar yapılan tüm testler, enzimin hasarlı bölgelere maksimum erişim sağladığı, hazırlanmış doku kesitleri üzerinde gerçekleştirildi. CMLase'in canlı hücre dışı matrisin yoğun, birbirine bağlı mimarisinde de işlev görüp görmediği henüz bilinmiyor.

Aynı derecede belirsiz: Kimyasal onarım aslında doku elastikiyetinde ölçülebilir bir iyileşmeye veya RAGE sinyalleme kademesinin baskılanmasına yol açıyor mu?

Enzimin bakteriyel kökeni aynı zamanda immünojenite ile ilgili soruları da gündeme getirmektedir. Tekrarlanan uygulamalarla insan vücudu yabancı proteine ​​karşı savunma reaksiyonları geliştirebilir. Farmakokinetik ve doku penetrasyon çalışmaları da halen devam etmektedir.

Uzun vadede Cravens, hastaların tek bir tedavi yöntemiyle onlarca yıllık hasardan kurtulabilecekleri “tek seferlik” bir yaklaşım öngörüyor. Bu, özellikle AGE'lerin çok daha hızlı bir şekilde biriktiği tip 2 diyabetli kişiler için geçerli olacaktır.

Ancak CML, birçok AGE eklentisinden yalnızca biridir. Çalışma yazarları, KML'yi tersine çevirmenin tek başına çok faktörlü yaşlanma sürecini çözmeyeceğini belirtiyor. Listede bir sonraki adım, doku elastikiyetini bozan, kolajen ağırlıklı bir çapraz bağlayıcı olan glikozpandır.

Cravens'a göre, ürik asit kristallerini parçalayan başka bir Revel enzimi, gut tedavisi için halihazırda klinik denemelerde bulunuyor.