Zararlı türleri hedeflemek için bakteriyel rekabetten nasıl yararlanılacağını öğrenmek

Antibiyotik kullanma sorunu

Son yıllarda mikrobiyomların sağlığımız ve çevremiz için ne kadar önemli olduğunu artık biliyoruz. Bağırsak sistemimizdeki mikrop topluluğu, yani bağırsak mikrobiyomu bunun başlıca örneğidir. Bununla birlikte mikrobiyomlar aynı zamanda patojenler veya antimikrobiyal dirençli türler gibi zararlı bakterileri de içerebilir. Bu zararlı bakterilerden kurtulmanın bir yolu da antibiyotik kullanmaktır. Bu işe yarayabilir ancak özellikle antibiyotik direnci yaygınlaştıkça, hedeflemek istediğiniz türün seçilen antibiyotiğe duyarlı olduğu her zaman garanti edilmez. Antibiyotik kullanmanın bir diğer sorunu da, mikrobiyomun geri kalanına ikincil hasar olarak etki etmesidir; mikrobiyomlarımızdan ne kadar faydalandığımız göz önüne alındığında bu bir sorundur.

Ne yapabiliriz? Rüya senaryosu, mikrobiyomun geri kalanını sağlam bırakırken belirli bir türü hedefleyebilmek olacaktır. Kulağa zorlayıcı geliyor değil mi? Evet, öyle! Çeşitli yaklaşımlar kullanarak bu hedefe ulaşmak için pek çok heyecan verici çalışma yapıldı, ancak antibiyotiklerin yerini alacak net bir rotaya sahip olmaktan çok uzağız.

Yaklaşımımız

Bu sorun hakkında düşünürken, bağırsak mikrobiyomunun bileşimini zaman içinde dışkı örneklerinden takip eden, insan katılımcılar üzerinde yapılan bazı uzun vadeli çalışmalardan ilham aldık. Bu çalışmalar, bir tür içindeki baskın türlerin aşağıdaki gibi olduğunu buldu: Escherichia coli zamanla değişir. Bu nedenle bakterilerin doğal olarak nasıl yaşadığına ve rekabet ettiğine bakmaya ve orada ciroya neyin sebep olduğuna dair ipuçları bulabilecek miyiz diye bakmaya karar verdik.

Bakteriler iki ana şekilde rekabet eder. Belirli bir kaynağa öncelikli erişim için rakiplerine göre doğrudan rekabet edebilirler. kaynak rekabetiörneğin özel metabolik yolları geliştirerek. Ayrıca, toksinler veya moleküler mızraklar gibi etkileyici çeşitlilikteki “bakteriyel silahlar” cephaneliğini kullanarak rakiplerini doğrudan öldürebilirler. Bu rekabet şekline denir müdahale rekabeti. Bu biçimlerin her biri üzerinde ayrı ayrı oldukça fazla çalışma yapılmıştır, ancak her iki rekabet biçimini aynı anda inceleyen şaşırtıcı derecede az çalışma vardır. Daha sonra, bu iki rekabet biçiminin birlikte nasıl çalıştığını anlarsak, bunu kendi avantajımıza dönüştürebileceğimizi düşündük.

Matematik öğrenmek: Karmaşık bir problemi biraz daha az karmaşık hale getirmek

Tüm kombinasyonlarda iki rekabet biçimini araştırmak için bir strateji bulmak, özellikle de çeşitlilik içeren bir mikrobiyal topluluk bağlamına yerleştirildiğinde zorlu bir görev gibi görünüyordu. Projeyi yöneten doktora sonrası araştırmacının deneysel geçmişi göz önüne alındığında, ilk içgüdüsü laboratuvarda büyük ölçekli bir deney hazırlamaktı. Tam medya otoklava yerleştirilmeye hazırlanırken ve bir dizi karmaşık genetik mühendisliği adımı planlanırken, Jacob Palmer adlı bir meslektaşından yabancı bir tavsiye geldi: “Bir modelin keşfedebileceği bir şeye benziyor.”

Bu yorum pipetleri bırakıp MATLAB'ı açma yaklaşımını değiştirdi. Gereksiz derecede karmaşık kodlar üzerinde beceriksizce uğraştıktan ve lisans matematiğinden bu yana ilk kez diferansiyel denklemlerin nasıl kurulacağını yeniden gözden geçirdikten sonra, ilk birkaç sezgi gerçekleşmeye başladı: Bakteriyel savaş, yerleşik topluluktan büyümek için kullanabileceği mevcut bir besin artığı olmadığı sürece, bir mikrobiyoma giren istilacı bir tür için asla etkili olmayacakmış gibi görünüyordu. Modelleme aynı zamanda, eğer bir suş mevcut besinleri kullanarak istila edebiliyorsa, önceden belirlenmiş yerleşik bir suşun öldürülmesi için artık bakteriyel savaş da kullanabileceğini gösterdi.Şekil 1). Bu iki nedenden dolayı heyecan vericiydi: 1) her iki rekabet biçimi arasında güçlü bir etkileşim olduğunu gösterdi ve 2) doktora sonrası araştırmacıya matematiksel modellemenin gücünü gösterdi. Ancak çok fazla heyecanlanmadan önce, ekibimizin başka bir üyesinden, matematik eğitimi almış bir doktora öğrencisinden emin olmak için analizi yeniden yapmasını istedik. Yalnızca sonuçları doğrulamakla kalmadılar, aynı zamanda ilk sonuçlarımızı genelleştirebildiler ve türlerin bir topluluktaki diğer türleri önce istila edip sonra da yerlerinden etmek için ekolojik rekabeti nasıl kullandıklarına dair resmi bir teorik çerçeve oluşturabildiler.

Şekil 1: Gelen bir türün topluluktan arta kalan besinlere erişimi varsa, aynı zamanda toksin gibi bakteriyel silahları da kodluyorsa mevcut bir türü istila edebilir ve öldürebilir.

Laboratuvara dönüş: Modellerimiz faydalıydı!

Artık tahminlerimizi test etme zamanı geldi. kullanarak bir dizi basit deneysel test hazırladık. E. coli onaylamakBesin rekabeti ile müdahale rekabeti arasındaki ilişki. Sadece modelleme sonuçlarımızı doğrulamakla kalmadık, aynı zamanda suşları tasarlayabileceğimizi de gösterdik. E. coli Zararlı antimikrobiyal dirençli izolatları aktif olarak hedeflemek E. coli Bu prensipleri kullanarak bir mikrobiyal topluluk içinden.

Bunu yapmak için, bir topluluktaki tüm suşların besin kullanım profilini kontrol ettik ve bunu, bakteriyel bir silahı kodlamak üzere tasarladığımız yeni bir suşla karşılaştırdık. O zaman tek yapmamız gereken yalnızca tasarlanmış istilacı türün kullanabileceği bir topluluğa besin takviyesi yapmak. Daha sonra tıpkı modeller gibi (Şekil 1), bakteriyel silaha bağlı olarak hedef antimikrobiyal dirençli izolatın bolluğunu azaltabilir ve topluluğun geri kalanını sağlam tutabiliriz.

Uygulamada zararlı türleri hedef almak için ekolojik rekabeti nasıl kullanabiliriz?

Çalışmamız, bir mikrobiyal topluluğun hangi besinleri kullanabileceğini biliyorsanız, bir mikrobiyomu çok spesifik bir şekilde tasarlama potansiyeline sahip olduğunuzu gösteriyor. Burada açıkça pek çok zorluk var, ancak bunlar gelecekteki heyecan verici çalışmaların başlangıcını oluşturuyor. Mevcut bir mikrobiyoma yeni bir tür katmak için mevcut besin maddelerini bulmak kolay olmasa da, mikrobiyomun bozulduğu koşullar altında işler değişebilir ve toplum mühendisliği için bir fırsat penceresi açılabilir. Ek olarak, nadir veya sentetik besin maddelerinden faydalanacak şekilde mikroplar üretmeyi deneyebiliriz.Bağırsak mikrobiyomu için beslenmede olduğu gibi mikrobiyomları destekleyebiliriz. Açıkçası, mikropların farklı besin maddelerini nasıl kullandığını ve metabolizmanın topluluk yapısı üzerindeki etkisini daha iyi anlamamız gerekiyor. Bu bize bu konu hakkında bir inceleme yazma konusunda ilham verdi (https://doi.org/10.1016/j.chom.2025.05.013).

Ancak daha da önemlisi, çalışmamız açık fikirli olmanın ve zorlu soruların yanıtlanmasına yardımcı olmak için potansiyel olarak yeni yaklaşımlar (bu durumda matematiksel modelleme) öğrenmenin değerli olduğunu gösteriyor.

Kağıt bağlantısı Doğa Mikrobiyolojisi: https://doi.org/10.1038/s41564-025-02162-w