SNAR, Med Chem için çeşitli ve çeşitlendirilebilir atropizomerlerin tıklama benzeri montajını sağlar

Başlangıç. Prag'daki IOCB'de laboratuvarımızı kurmaya başladığımızda, ilaç keşfinde giderek daha popüler olan atropizomerlere, konformasyonel izomerlere yönelik sentez yöntemleri ve stratejileri geliştirmeye istekliydik.[1].^{Ana amacımız, Med Chem için ilaç benzeri atropizomer kütüphanelerini sentezlemek için verimli, hızlı, modüler ve programlanabilir yollar sağlamaktı. Projelerimizi düşünürken ve haklı çıkarırken atropizomerlerin iki içsel özelliği en önemli olanıdır (Şekil 1A). İlk olarak, atropizomerler sterik olarak engellenmiş bileşiklerdir; Bu nedenle, muhtemelen, sentezlerine doğru etkili reaksiyonlar geliştirirse, etkili reaksiyonlar geliştirecektir. kendi başına. İkincisi, atropizomerler üç boyutludur, şu anda en zor ve aranan biyoaktif moleküllerin şekli, tıbbi kimya taramalarının erken aşamalarında kullanılan[2]–[3]. Tahmin edilebileceği gibi, yeni laboratuvar kurarken böyle bir konu üzerinde çalışmak sayısız zorluklarla geldi, ancak dediği gibi, “zorunluluk buluşun annesi”. Kimyasallar ve enstrümanlar satın alırken ve organize ederken, Nakamura'nın muhteşem sentezi Cihunamid B ile karşılaştık[4]ilgi çekici ve doğal olarak oluşan bir antibakteriyel atropizomerik makrosiklik peptit (Şekil 1B). Sentezdeki ilk adım etkili bir nükleofilik aromatik ikame idi (S_NAr) serbest karboksilik asit (!) Birimi ve aktif bir aril florür ile BOC korumalı bir triptofan içerir. Bir literatür araştırması, en azından indol ve karbazol türevleri için bu tür reaksiyonları ortaya çıkardı, nispeten engellenmemiş Cark bağlarının sentezi için etkilidir, ancak_NAR, cart atropizomerlerin verimli ve geniş ölçüde uygulanabilir sentezine izin verir mi? Bu soruyu cevaplamak bizi keyifli ve biraz beklenmedik bir yolculuğa çıkardı, şimdi belki de abartı olmadığı noktaya kadar_NN-heterosikles ve elektron eksikliği olan floroarenler arasında bir tıklama reaksiyonu olarak. Daha fazla sayıda ilaç benzeri üç boyutlu bileşiğe yol açabilecek birçok çeşitlendirilebilir atropizmeri sentezlemek için pratik koşullar geliştirdik. Olanaklar sonsuzdur ve bu çalışmanın tıbbi kimya grupları tarafından yaygın olarak kullanılmasını bekliyoruz. İlhamın, grup toplantılarımızda neden doğal ürün toplam sentezini okumaya ve incelemeye devam edeceğimizi vurgulayarak, ilhamın hedef odaklı bir yaklaşımdan gelmesi eğlenceli ama şaşırtıcı değil.}

Şekil 1. C-N atropizomerlerine yönelik tıklama tipi bir tepkinin hedefleri, motivasyonları, ilham ve geliştirilmesi.

Gelişmeler. Optimize edilmiş s._NAR koşulları dünyadaki herhangi bir laboratuvar için erişilebilir (Şekil 1C). Bir eşdeğeri alır N-Heterosycle, 1.0 floro (veya kloro) eşdeğeri -aren, 2.0 eşdeğer CS₂Ortak₃ ve açık bir kapta reaktif derecesi DMSO. Kapsam son derece geniştir ve temel tahsis edilmiş süreci diyoruz Yöntem a (Şekil 2A). Elbette, PK_A Konular alakalı ve 10-21 arasında değişen Nark var PK_A Çalışmak için birimler ve floroarenlerin elektron eksikliği olması gerekir, ancak sıcaklığı artırarak aktifleştirilmemiş elektrofillerin bile üretken atropizomer oluşumuna katıldığını gösteriyoruz. Tıbbi kimyagerler için daha çekici hale getirmek için, doğrudan biyolojiye (D2B) taramalarda uygulanabilecek yüksek verimli bir sentez yaklaşımını (Şekil 2B) doğruladık.[5]. Bu neden yapılabilir? Çünkü s_NAR reaksiyonları yüksek verimlidir, yan ürün olarak filtrelenebilen çözünmeyen tuzlar üretir ve genellikle tıbbi kimya taramalarında tercih edilen çözücü olan DMSO'da gerçekleştirilir. Burada sentezlediğimiz bazı atropizomerleri gösteriyoruz, ancak lütfen yapılabilecek her şeyi görmek için ek bilgilere gitmesi gerektiğini lütfen unutmayın. Çeşitli ve çeşitlendirilebilen çok sayıda heterosiklik C aramaizomerlerin sentezini sağlıyoruz!

Şekil 2. S_NAR, çeşitli ve çeşitlendirilebilir atropizomerler sağlar ve koşullar Med Chem için uygundur.

Tabii ki, yol boyunca kapsamda bazı sorunlarımız vardı ve eğer atroposelektif versiyonlar geliştirecek olsaydık, belki de Yöntem a ideal değildir, çünkü arka plan reaktivitesini kontrol etmek zor olabilir. Bu ve diğer sorunları ele almak için bir değil iki katalitik s geliştirdik_NAR varyantları (Şekil 3): 1) Method NarkSIR istihdam etmek₃ katalizör olarak heterosikles ve tbat (veya tbaf)[6]ve 2) Metod Cdoğrudan nark heterosiklleri kullanan ve Ruppert-Prakash'ın reaktifi tarafından tanıtılan geliştirilmiş bir versiyon (ME₃SICF₃) bir florür kaynağı ile birlikte[7]. Diğer avantajların yanı sıra, katalitik yöntemler daha hızlı reaksiyonlara (saniye cinsinden tamamlanmış durumlarda) ve CS gibi bazları tolere etmeyen fonksiyonel gruplara yol açabilir.₂Ortak₃ hayatta kalabilir.

Şekil 3. Kapsamı ve daha fazlasını genişletmek için iki hızlı katalitik reaksiyonun geliştirilmesi.

Özellikle sentezlenmesi çok zor olan bileşiklerle uğraştığımız için reaksiyonların geniş kapsamı ve verimliliği ile şaşkına döndük. DFT hesaplamaları için Bağımsız Kariyerine Kimya ve Teknoloji Üniversitesi'nde (UCT Prag, bizden 400 m uzakta) başlayan bir bilim adamı olan Daniel Bím ile birlikte çalıştık. Reaksiyonların aşamalı bir şekilde ilerlemesini gözlemledik; Elektrofil aktive edildiğinden, kararlı bir Meisenheimer ara maddesi oluşur ve ekleme adımı hız belirlemiştir. Bu konuda yeni bir şey yok. Bununla birlikte, Meisenheimer'a daha yakından bakmak, bu ara maddenin atropizomerik olmadığını ortaya koymaktadır, çünkü dönme bariyeri atropizomerizm eşiğinden daha düşük ve ürünün yarısından daha azdır. (Şekil 4A). Bu neden önemli? Çünkü bu, sterik olarak engellenmiş bileşiklerin (atropizomerler) engellenemeyebilecek (atropizomerik olmayan) geçiş durumları yoluyla sentezlenebileceğini gösterir. Bu fikrin kimyagerlerin sterik olarak engellenmiş bileşiklerin sentezine yönelik daha iyi yöntemler geliştirmelerine yardımcı olabileceğini umuyoruz (Şekil 4B).

Şekil 4. Atropizomerik olmayan (ve engelsiz!) Ara ve geçiş durumları yoluyla atropizomer oluşumu.

Çalışmamız iki aşamaya bölündü: 1) SPEVEDED MONTAJI_NArdından 2) sayısız yöntemle çeşitlendirme. Yaklaşımın modülerliği, heteroaril içeren biyoaktif moleküllerden esinlenilen sayısız bileşik, peptitler, konformasyonel olarak modifiye edilmiş farmasötikler ve ilaçların ve diğer reaksiyonlardan türetilen bileşikler, ilaç bulma potansiyelini vurgulayan (Şekil 5) sentezlememizi sağladı.

Şekil 5. Çeşitlilik odaklı sentezler modülerliği ve yaklaşımın programlanabilirliğini sergiler.

Gelecek. Yukarıdaki reaksiyonlar ve kavramlar zaten laboratuvarımızda ve enstitemizdeki diğer projelere yol açmıştır, ancak umarız başka bir yerde, akademik ve endüstriyel ortamlarda engellenmiş bağlarla biyoaktif bileşiklerin sentezi için kullanılırlar. Şimdi kendimizden eminiz_NAR reaksiyonları bu zorluklarla başa çıkabilir.

Yazar:

Paulo HS Paioti

Organik Kimya ve Biyokimya Enstitüsü'nde Grup Lideri (IOCB Prag)

Katkıda bulunan yazarlar:

Michal Šimek

IOCB Prag'da doktora sonrası

Paritosh Dey