Protein-lipit iki tabakalı arayüzde ligand bağlanmasının kantitatif bir analizi

Bir ilaç aldığınızda, vücudunuzdaki belirli bir protein ile etkileşim kurmak için tasarlanmıştır. Bu proteinlerin çoğu, lipit çift katmanları adı verilen zarların içine gömülüdür. Bir lipit iki tabakası, iki ayrı parçaya sahip fosfolipid adı verilen iki molekül tabakasından oluşur: hidrofilik (su atlatıcı) baş ve hidrofobik (su-tetik) kuyruğu. Lipid iki tabakasına gömülü proteinler, hücreler arasında sinyal göndermek veya dokunmatik gibi duyusal fonksiyonları sağlamak gibi birçok biyolojik süreçte önemli roller oynar. Pek çok fonksiyonda yer aldıkları için membran proteinleri, kalp hastalığı, ağrı ve diğerleri gibi durumları tedavi eden ilaçları tedavi etmek için ana hedeflerdir. Aslında, ilaçların çoğu membran proteinlerine bağlanır¹!

Birçok ilaç keşif çabası, lipit iki tabakasına dokunan parçalar yerine, membran proteinlerinin suya maruz kalan kısımlarını hedeflemeye odaklanmaya odaklanmaya odaklanmaya odaklanmaya odaklanmaya odaklanmaya odaklanmaya odaklanmaya odaklanıyor.². Bununla birlikte, bu suya maruz kalan bölgeler, farklı proteinler arasında çok benzer olabilir, bu da ilaçlar birden fazla hedefe bağlandığında istenmeyen yan etkilere yol açabilir³. Lipide maruz kalan bölgelere bağlanan moleküllerin özelliklerinin, su maruz kalan bölgelerle etkileşime girenlerden nasıl farklı olduğunu anlamakla ilgileniyorduk. Bunu yapmak için, X-ışını kristalografisi ve kriyo-elektron mikroskopisi gibi görüntüleme teknikleri yoluyla elde edilen 3D yapılardan oluşan protein-lipit iki tabakalı arayüzüne bağlanan bir molekül veri kümesi topladık. Veri kümemize, lipit etkileşen ligand kompleksleri veritabanı (leylak-db) denir ve protein-lipit iki tabakalı arayüzde proteinlere bağlanan 413 molekül yapısı içerir. Veri kümesindeki moleküllerin% 11'i FDA onaylı ilaçlardır ve moleküllerin% 9'u klinik çalışmalardadır. Veri kümesi, https://zenodo.org/records/14835079 numaralı telefondan indirilebilir.

Lipid maruz kalan ilaç bağlamasının önemini vurgulayan bir örnek, kalsiyum algılama reseptörüdür (CASR)⁴Animasyon 1'de mor renkte gösterilmiştir, suyun bulunduğu mavi silindirler ve lipit moleküllerinin hidrofobik kısmının bulunduğu yerde sarı silindirler temsil eder. CASR, vücuttaki kalsiyum seviyelerini düzenlemeye yardımcı olan bir membran proteinidir. CASR, kan dolaşımındaki kalsiyum seviyelerini tespit ederek paratiroid hormonunun salınımını kontrol eden sinyalleri tetikler. Hiperparatiroidizm gibi bazı durumlarda, CASR fonksiyonu düzensiz hale gelir ve aşırı kalsiyum salınmasına neden olur. Bunu tedavi etmek için bilim adamları Cinacalcet gibi ilaçlar geliştirdiler (animasyon 1'de pembe gösterilmiştir). Cinacalcet CASR'ye bağlanır ve kalsiyum sinyallerine daha duyarlı hale getirir⁵. Suya maruz kalan protein bölgelerine bağlanan birçok ilaçtan farklı olarak, Cinacalcet, lipit iki tabakasına dokunan bir bölgeye bağlanır, bu da membrana bakan bağlanma bölgelerinin ilaç tasarımında nasıl başarılı bir şekilde hedeflenebileceğinin mükemmel bir örneği haline getirir.

Çalışmadan temel bulgular

Leylak-DB'deki tüm sistemleri analiz ederek, lipitle maruz kalan bölgelere bağlanan moleküllerin, suya maruz kalan protein bölgelerine bağlanan ilaçlardan daha büyük, daha fazla yağ çözünür olma ve daha fazla halojen atomu (animasyonda yeşil olarak gösterilen flor atomları gibi) içerdiğini bulduk. Bu özellikler, moleküllerin zarın yağ ortamı ile etkili bir şekilde etkileşime girmesine yardımcı olur. Bu eğilimleri anlamak, bilim adamlarının lipite bakan bölgelere bağlanan yeni moleküller tasarlarken ne tür molekülleri test edeceğine öncelik vermelerine yardımcı olacaktır.

Ayrıca, membran içindeki bir molekülün pozisyonunun kimyasal özelliklerini etkilediğini öğrendik. Membranda daha derin moleküller, yüzeye yakın olanlardan farklı atomik özelliklere sahip olma eğilimindedir; Örneğin, lipit iki tabakasının hidrofobik kısmının derinliklerine gömülü moleküllerin kısımları, su ile etkileşime girenlerden daha düşük bir kısmi yüke sahip olma eğilimindedir. Bu bulgu, ilaç özelliklerinin, bilim adamlarının yeni ilaçlar tasarlamasına yardımcı olacak membran içindeki hedeflerine uyacak şekilde ayarlanması gerektiğini göstermektedir.

Proteinler, her biri bir proteinin nasıl katlandığını ve işlev gördüğünü belirleyen benzersiz kimyasal özelliklere sahip amino asitler adı verilen yapı taşlarından oluşur. Lipide maruz kalan ilaç bağlama bölgelerinin suya maruz kalanlardan farklı bir amino asit karışımına sahip olma eğiliminde olduğunu öğrendik. Bu kalıpları anlamak, bilim adamlarının, yeni ilaç hedeflerinin keşfine yardımcı olan membran proteinlerinde potansiyel ilaç bağlama alanlarının nerede bulunabileceğini tahmin etmesine yardımcı olacaktır.

Moleküllerin membran proteinleriyle nasıl etkileşime girdiğini anlamak, yeni ilaçların keşfi için önemlidir. Çalışmamız, lipite bakan bağlanma alanlarının ortaya koyduğu benzersiz fırsatlar ve zorluklar hakkında bilgi vermektedir. Genellikle geleneksel ilaç keşfi çabalarıyla hedeflenen su maruz kalan bölgelerin aksine, lipit maruz kalan bölgeler, belirli özelliklere sahip ilaçlar gerektiren farklı kimyasal ortamlar sunmaktadır. İlaç keşfinin “kuralları” lipitle maruz kalan bölgelerde farklı olabileceğinden, bu moleküler etkileşimleri anlamak, membran proteinlerini etkili bir şekilde hedefleyen ilaçların tasarımına rehberlik edebilir. Leylak-DB, membranla ilişkili ilaç bağlanmasını incelemek için yararlı bir kaynaktır ve membran proteinlerine bağlanan ilaçların tasarlanmasında yeni yaklaşımlara katkıda bulunacaktır.

Referanslar

1. Santos, R. ve ark. Moleküler ilaç hedeflerinin kapsamlı bir haritası. Nat. Rev. İlaç Discov. 1619–34 (2017).
2. Christopoulos, A. Hücre yüzeyi reseptörlerinde allosterik bağlanma yerleri: ilaç keşfi için yeni hedefler. Nat. Rev. İlaç Discov. 1198–210 (2002).
3. Owen, RM ve ark. Yeni, fonksiyonel olarak alt tip seçici GABAA pozitif allosterik modülatörün (PF-06372865) tasarımı ve tanımlanması. J. Med. Kimya. 625773-5796 (2019).
4. Gao, Y. ve ark. Kalsiyum algılayan reseptör homodimerin asimetrik aktivasyonu. Doğa 595455-459 (2021).
5. Fizyoloji ve kalsitropik ve kalsitropik olmayan hastalıklarda kalsiyum algılayan reseptör | Doğa İnceleniyor Endokrinoloji. https://www.nature.com/articles/s41574-018-0115-0#sec20.