Pankreas kanseri en ölümcül kanserlerden biridir. Teşhis edilen kişilerin sadece% 13'ü 5 yıl veya daha uzun süre hayatta kalmaktadır ve 2030 yılına kadar kanser ölümünün ikinci önde gelen nedeni haline gelmesi tahmin edilmektedir. Bu öncelikle geç tanı ve etkili tedavilerin olmamasından kaynaklanmaktadır. Etkili tarama yöntemlerimiz yoktur ve özellikle yaşlı popülasyonda, genellikle diğer koşullara atfedilen belirsiz semptomlarla hastalık sunar. Bu birlikte, pankreas kanserinin yayıldıktan sonra (metastazdan sonra) teşhis edildiği anlamına gelir. Bu aşamada, şu anda mevcut ilaçlar (yani kemoterapi) hastalığı kontrol etmez.
Peki bu kritik tıbbi zorluk hakkında ne yapıldı?
Michigan Üniversitesi Rogel ve Pankreas Kanseri Merkezi'nde, yaklaşık 100 bilim adamı ve doktordan oluşan grubumuz, her açıdan ve tüm aşamalardan pankreas kanserine işbirliği yapmak ve saldırmak için geniş bir uzmanlık yelpazesini bir araya getiriyor.
Bu çalışmamızda, Michigan Çeviri Patoloji Merkezi'ndeki Dr. Arul Chinnaan'ın laboratuvarı ile Dr. Costas Lyssiotis'in Rogel ve Sarışın Pankreas Kanseri Merkezi'ndeki laboratuvarı arasında yeni pankreas kanseri ilaç hedeflerini tanımlamaya çalıştık. Metabolizmaya odaklandık, çünkü önceki çalışmalardan pankreas kanseri hücrelerinin değişmiş metabolik yollara dayandığını biliyorduk. Yani, pankreas kanser hücreleri, lizozoma bağlı geri dönüşüm ve temizleme mekanizmaları kullanılarak besin maddeleri elde eder – hücrenin “çöp bertaraf sistemi” olarak düşünülen bir organel. Böyle bir yaklaşım daha önce pankreas kanserinde dikkate alınmış olsa da, şu anda mevcut olan ilaçlar etkili değildir ve bu ilaçların nasıl çalıştığı hala tam olarak belirsizdir. Bu, etkinliklerini artırmak için ilaçların geliştirilmesini zorlaştırır.
Çalışmamız burada devreye giriyor: Lizozom fonksiyonunu kontrol eden bir gen olan Pikfyve'nin bu yolu hedeflemenin anahtarı olabileceğini keşfettik. Pankreas kanserinin fare modellerini kullanarak, pikfyve'yi (tek bir ajan olarak) bloke etmenin pankreas kanserinin normal pankreasın işlevini etkilemeden veya farelerde yan etkilere neden olmadan oluşma ve büyüme yeteneğini bozduğunu bulduk. Vaat ederken, tümörler nihayetinde pikfyve inhibisyonu altında fareleri büyütür ve öldürür.
Böylece, pankreas kanseri hücrelerinin pikfyve inhibisyonuna nasıl uyum sağladığını belirlemek için, gen ekspresyon profili ile birlikte CRISPR taraması uyguladık. Bundan, pankreas kanser hücrelerinin lipit üretimini artırarak pikfyve kaybına uyum sağladığını belirledik. Bu sonuçlar, hem pikfyve hem de lipit üretme yeteneğini bloke ederek pankreas kanseri bir köşede tuzağa düşürebileceğimizi gösterdi.
Pankreas kanser hücrelerinin lipit yapma yeteneğinin, en azından kısmen, pankreas kanserinin ana “sürücüsü” olan KRAS tarafından kontrol edildiği ortaya çıkıyor. Bu çalışma KRAS'ın lipit sentezindeki rolüne yeni bir ışık tutarken, uzun zamandır önemini pankreas kanserinin diğer yönlerinde biliyoruz. Ancak, çok yakın zamana kadar onu hedefleyecek bir yolumuz yoktu. Bu yeni KRAS inhibitörlerinden veya KRAS sinyal yolunun (IE MAPK) inhibitörlerinden yararlanarak, çalışmamız sonuçta KRAS ve Pikfyve inhibisyon kombinasyonu, farelerde tümörlerin kürlendiğini, pankreatik tümör büyümesini sürekli olarak engellediğini göstermiştir.
Pankreas kanseri için 5 yıllık sağkalım oranı son 10 yılda neredeyse iki katına çıktı. Son zamanlarda KRAS inhibitörlerinin ortaya çıkmasıyla, bu istatistiği daha da geliştirebileceğimizden her zamankinden daha umutluyuz. Çalışmamız, pankreas kanserinde yeniden kablolu metabolik yolların hedeflenmesinin, özellikle KRAS inhibitörleri ile birlikte umut verici bir yaklaşım olabileceğini göstermektedir. Gerçekten de, kurşun pikfyve inhibitörümüz faz I güvenlik denemelerini temizlemiştir ve pankreas kanserinde etkinliği test etmek için bir faz II çalışmasında yer almaktadır (NCT05988918). Biz Chinnaiyan ve Lyssiotis Labs ve Michigan Üniversitesi'nde tüm Rogel ve Sarışın Pankreas Kanseri Merkezi, klinik öncesi çalışmalarımızı yeni kombinasyon klinik çalışmalarına genişletmekten heyecan duyuyoruz. Pankreas kanseri bakımı manzarasını iyileştirmek için yeni tanı ve tedavi stratejileri geliştirmek için her gün çok çalışıyoruz.
Bir yanıt yazın