Arka plan
Üçlü negatif meme kanseri (TNBC), meme kanserinin en agresif ve tedaviye dirençli formlarından biri olmaya devam etmektedir. Son araştırmalar, benzersiz bir hibrid epitelyal/mezenkimal (E/M) alt popülasyonunun tümör sapını ve metastazını taşıdığını ortaya koymuştur. Bu çalışmada, TCF1 (T hücre faktörü 1) transkripsiyon faktörünün TCF7 T hücresi sapını ve bağışıklığını yönlendirdiği bilinen gen, hibrid EMT durumunu ve bu plastik durumun hedeflenmesinin TNBC için yeni terapötik yollar açabileceğini düzenler.
Kanser kök hücreleri ve EMT spektrumu
Kanser kök hücreleri (CSC'ler) katı tümörler içinde küçük ama güçlü bir alt popülasyonu temsil eder. Kanser nüksüne ve metastazına yol açan kendini yenileme ve tümör rejeneratif yetenekleri yeteneğine sahiptirler. Tümörün büyük kısmından farklı olarak, CSC'ler kemo ve tedavi direnci sergiler ve tümör hiyerarşisi içindeki çeşitli hücre tiplerine ayrılma yeteneğine sahiptir. Malignitedeki rollerinin açıklanması, terapötik müdahaleler hakkında önemli bilgiler sağlayabilir. CSC'ler, epitelyal tümör hücrelerinin mezenkimal, metastaz eğilimli bir fenotip elde ettiği bir işlem olan epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT) tarafından beslenir. EMT, ikili bir süreç değil, epitelyal ve mezenkimal durumların bir sürekliliği olarak giderek daha fazla tanınmakta ve tümör heterojenliğine, köküne ve metastaza katkıda bulunmaktadır.
TCF1/WNT sinyali: Hibrit EMT durumunun bir düzenleyicisi
Kanser kök hücreleri ile ilgili bir soru, hibrid EMT hücrelerinin farklılaşma ile kendini yenilemeyi nasıl koordine etmesidir.
CD104 olan bazal benzeri meme kanseri hücre dizilerinden epitelyal/mezenkimal (E/M) ve mezenkimal (M) alt popülasyonları izole ettikyüksek/Cd44yüksek ve CD104Düşük/Cd44yüksek sırasıyla. TCF1'in E/M hücrelerinde yukarı regüle edildiğini bulduk. M hücrelerinde TCF1'in aşırı eksprese edilmesi, E/M durum regülasyonunda Wnt sinyallemesinin merkezi rolünü vurgulayarak, Wnt/B-katenin sinyali, organoid ve tümör oluşturma kabiliyeti ile bir E/M fenotipine neden oldu.
Bu bizi sormaya itti: Wnt sinyallemesinin hibrid EMT'yi nasıl düzenlediğini ve bazal benzeri meme kanseri hücrelerinde aşırı eksprese edilen EGFR sinyali ile nasıl koordine edildiğini nasıl düzenliyor??
Wnt ve EGF'ye karşı: Kendini yenileme ve farklılaşma arasında bir savaş çekimi.
E/M hücrelerinde kanonik WNT3A ve EGF'ye yanıt olarak ERK fosforilasyonunu karşılaştırarak, WNT3A'nın indüklendiğini gözlemledik geçici EGF tetiklenirken sürekli ERK aktivasyonu, böylece kendi kendini yenileme ve farklılaşma üzerindeki etkilerini yansıtır.
Dikkat çekici bir şekilde, WNT3A/ERK aktivasyonu EGFR'yi geçici olarak etkisiz hale getirirböylece sürekli ERK fosforilasyonunun mezenkimal (M) farklılaşmasına neden olmasını önlerken, E/M hücresinin kendi kendini yenilemesini yönlendiren CDK4/6'yı uyarır. Gerçekten de, MEK/CDK4/6 ilaç pertürbasyonu, organoid oluşumunu, tümör başlatma potansiyeli ve indüklenmiş E/M-E-E (epitel) farklılaşmasını bastırdı.
ERK ve CDK4/6 E/M transkripsiyonel manzarayı nasıl şekillendirir?
ERK ve CDK4/6, FOXC2 transkripsiyon faktörleri tarafından sıkı bir regülasyon içeren E/M hücrelerinin transkripsiyonel peyzajı üzerinde derin etkiler uygular. ve Foxm1. ERK veya CDK4/6 ilaç pertürbasyonu FOXM1'i bastırırken, FOXC2 ekspresyonunu baskılamak için birleştirilmiş ERK artı CDK4/6 inhibisyonu gerekliydi. Dikkat çekici bir şekilde, FOXC2'nin sırasıyla E ve M durumunu destekleyen TAP63 ve DNP63 izoformlarını, kısmen CD104 yoluyla ve 7 yukarı regülasyon yoluyla düzenlediğini gösterdik.
TNBC için terapötik ima
CDK4/6 inhibitörleri, ER-pozitif meme kanseri için FDA onaylı olmasına rağmen, retinoblastom (RB) genindeki sık silme veya mutasyonlar nedeniyle genellikle üçlü negatif meme kanseri (TNBC) için etkisiz kabul edilirler. Bununla birlikte, çalışmamız RB-eksik bazal benzeri meme kanseri (BC) hücre çizgilerinin RB1 kaybını telafi edebilecek RBL proteinlerini (P107 ve P130) eksprese ettiğini ortaya koymaktadır. Bu gözlem, RBL pozitif TNBC hastalarının bir alt kümesinin yine de CDK4/6 hedefli tedaviden yararlanabileceğini düşündürmektedir. Özellikle, CDK4/6 inhibisyonu (abemasiklib kullanılarak) veya MEK inhibisyonu (PD0325901 kullanılarak) her biri, E/M mammary tümör hücreleri ex vivo, çift tedavi tarafından etkili bir şekilde bastırılmış organoid oluşumunu, a, TB, TB Stratejisi için Süper Etkinlik için Superior Stratejisi gösterdi.
Özet
Wnt/ERK/CDK4/6 aktivasyonu, Foxc2/P63 yoluyla tümör sapını teşvik ederek ve FOXM1 yoluyla kendini yenilemesini ve farklılaşmayı baskılamak için inaktive ederek tümör rejeneratif potansiyeli ile sonuçlanan hibrid EMT durumunun fomentlanmasında önemli bir rol oynar.
Önerilen Model: Hibrit EMT durumunun TCF1/ERK/CDK4/6 düzenlemesi ve TNBC'de terapötik potansiyel
(A) Bakım E/M hibrit durum: E/M hücrelerinde TCF1 yukarı regülasyonu, FOXC2'yi yukarı regüle eden Wnt/B-CAT sinyalini güçlendirir ve bu da DNP63 ve TAP63 izoformlarını yukarı regüle eder. DNP63 Frizzled 7/Wnt sinyalini etkinleştirirken, TAP63 CD104'ü düzenler; İkisi birlikte hibrit EMT durumunu stabilize eder.
(B) E/M CSC'lerinin kendini yenilemesi: Wnt3a, CDK4/6 aktivitesini ve S-faz girişini destekleyen geçici ERK fosforilasyonunu (P-ERK) indükler. Paralel olarak P-ERK, EGFR'yi T669 fosforilasyonu yoluyla inaktive eder, bu da farklılaşmayı ve dolayısıyla CSC tükenmesini yönlendiren EGFR'den sürekli ERK sinyalini önler. Paralel olarak, ERK/CDK4/6, E/M bakımını ve kendi kendini yenilemesini desteklemek için FOXC2 ve FOXM1'i stabilize eder.
(C) Terapötik etkiler: Çift MEK (PD0325901) ve CDK4/6 (palbosiclib veya abemasiklib) inhibitörleri, E/M ila E farklılaşmasını teşvik ederek malignite baskılama ile sonuçlanan organoid oluşumunu ve tümör büyümesini baskılar.
İngiliz Kanser Dergisi; https://doi.org/10.1038/s41416-025-03178-z
Bir yanıt yazın