Lipid anahtarları GABAAR aktivasyonunu yönetiyor – ve Alzheimer hipereksitabilitesi

Konumsal aktivasyon: yeni bir paradigma

Anestezikleri nasıl etkinleştirmek için proteinleri yeniden konumlandırır¹merak ettik: GABA gibi iyon kanalları olabilir_AR Benzer kurallara uyuyor mu? GABA_AR'nin zaten iki temel özelliği olduğu biliniyordu:

1. Palmitoilasyon (doymuş lipitlere bağlanma).
2. PIP'ye bağlanma₂(doymamış bir lipit).

Ama onların kombine rol– Reseptör aktivitesini dikte eden lipit alanları arasında bir geçiş – keşfedilmemişti. Kullanma Süper çözünürlüklü görüntülemeGABA'yı gördük_AR Aktivasyon üzerine fiziksel olarak doymuş doymamış lipitlere kayar (Şekil 1). En önemlisi, bu hareket sadece anesteziklerle değil, aynı zamanda Gaba'nın kendisikonumsal düzenlemenin nörotransmisyona özgü olduğunu düşündürmektedir.

Bu hareketin önemli olup olmadığını test etmek için reseptörün aktivitesini ölçmek için elektrofizyoloji kullandık. Astrositlerden kolesterol eklediğimizde-apolipoprotein E (APOE) yoluyla salgılayan yıldız şekilli beyin hücreleri-reseptörün davranışı değişti. Lipid sallarında daha uzun kaldı, aktivasyonu geciktirdi, ancak maksimum akımı artırdı. Bu önerdi GABA_AR, önce lipit sallarını ziyaret ederek, sonra aktivasyona ve PIP'ye bağlı olarak aktivasyon için hazırlanır.₂ Bölgeler, nörotransmitterlerin nasıl çalıştığına dair yeni bir bükülme.

Bir reklam fare modeli okuduğumuzda gerçek dünya alaka düzeyi eve çarptı. AD beyinleri hücre zarlarında yüksek kolesterole sahiptir, GABA'yı yakalayarak_AR lipit sallarında r. Bu, reseptörün sakinleştirici etkisini geciktirir, kalsiyum sel nöronlarına izin verir ve beyni hyperexicable hale getirir – AD'nin ayırt edici özelliği. Zamanla, bu iyon aşırı yükü, nöronal ölüme katkıda bulunarak hücreleri strese sokabilir.

Bir zorluk, canlı hücrelerde bu dansı yakalayacak kadar hızlı görüntülemekti. DSTorm tekniğimiz, güçlü olsa da, hızı ve çözünürlüğü dengelemek için ayarlamaya ihtiyaç duyuyordu. Sabit hücreli görüntüleme lipit kümelenmesi gösterdi, ancak canlı görüntüleme bulgularımızı doğruladı ve eserleri dışladı.

Gelecek için çıkarımlar.

Bu bulgunun önemini anlamak için futbol gibi bir spor oyunu düşünün. Bir futbol oyunu (ABD'de futbol) oynadığınızı ve bir kaleci oyunun bir parçası olduğunu fark edemediğinizi düşünün. Takımınız topu vuruyor ve neredeyse asla ağa giriyor ve diğer takım çekim yapıyor ve neredeyse her zaman ağa giriyor. Başarı, tüm resmi anlamaya bağlıdır. Sonsuz eğitim, bir kaleci kavramını anlamamanın üstesinden gelmeyecek.

Ve böylece Gabaar ile. GABA'ya verebiliriz, ancak bazen reseptör, örneğin saflaştırılmış bir zarda açılmaz. Diğer zamanlarda, örneğin, propofol gibi bir anestezik varlığında GABA olmadan açılır. Şimdiye kadar sadece GABA'nın doğrudan allosterik aktivasyonunu düşündük, bir oyuncuyu kaçırdık, bu durumda düzenleme fırsatı veya potansiyel olarak reseptörü konumuna göre aktif

Bu keşif yeni kapılar açıyor. Reseptörün lipit dansı, anesteziklerin beyni nasıl sakinleştirerek doğal bir süreci taklit ettiğini açıklayabilir. Ayrıca, ruh hali bozuklukları ve AD tedavileri için etkileri olan bir sinyal molekülü olarak kolesterolü vurgular. Şimdi beklenmedik sapımızı yeni tedavilere dönüştürmeyi umarak bu mekanizmayı nasıl hedefleyeceğimizi araştırıyoruz.

Referanslar

1. Pavel, MA, Petersen, EN, Wang, H., Lerner, Ra & Hansen, SB Genel Anestezi Mekanizması Üzerine Çalışmalar. Proc Natl Acad Sci ABD 11713757–13766 (2020).
2. Wang, H. ve ark. Astrosit türevi kolesterol ile nöronlarda beta-amiloid üretiminin düzenlenmesi. Proc Natl Acad Sci ABD 118E2102191118 (2021).