Sıfır Çocukluk Kanseri Programı Avustralya'nın pediatrik kanser için Ulusal Hassas Tıp Programıdır. Sıfır, kapsamlı genomik analizin ve bu analiz tarafından yönlendirilen hedeflenen tedavilerin erken kullanımının, yüksek riskli kanseri olan çocuklar varsa sağkalımı önemli ölçüde değiştirebileceğini göstermiştir. Bu gelişmenin temeli, o bireyin kanseri içindeki sürücü lezyonlarına yönelik hedefli tedavilerin bilgili eklenmesidir. Sıfır gibi hassas tıp programlarında NTRK füzyonları bulmak genellikle çok heyecan yaratır, çünkü çok etkili ilaçlar olduğu anlamına gelir. Ancak, sıfır olarak tanımladığımız NTRK2 dahili tandem çoğaltma (NTRK2-ITD) gibi kanser genomunda yeni bir şey keşfedildiğinde ne yapmalı? Bu gerçekten bir sürücü mi? Böyle bir lezyonu olan bir kanser TRK inhibitörüne tepki verir mi? NPJ Precision Onkolojisi'ndeki raporumuzda (burada bağlantılı), NTRK2-ITD'nin yapısal olarak aktif, liganddan bağımsız olduğunu ve sitokin bağımsız proliferasyonunu yönlendirebileceğini ve hücre ölümünü bastırabildiğini gösterdik. Bu daha da dikkat çekicidir, çünkü bu tirozin kinaz alanının bir kopyası değildir, bunun yerine transmembran alanının bir kopyasıdır (Şekil 1A ve B).
Şekil 1. NTRK2 ITD
- A) NTRK2 ITD, transmembran alanı dahil olmak üzere ekson 10-13'ün çoğaltılmasıyla 964 amino asit proteinini kodlayan bir çerçeve içi füzyon transkripti ile sonuçlanır. ProteinPaint kullanılarak oluşturuldu. B) NTRK2 ITD, Specc1L :: NTRK2 füzyonu gibi BA/F3 hücrelerinde IL-3 bağımsız proliferasyonunu teşvik eder. Arsa, 10 günlük bir süre boyunca IL-3 olmadan kültürlenen BA/F3 hücrelerini (Trypan Blue hariç tutma ile belirlenir) sayısını gösterir. Veriler ortalama olarak sunulur ± SEM (n = 3). c) Vahşi tip NTRK2'nin şeması ve NTRK2 ITD aktivasyonu için önerilen mekanizma. NTRK2 ITD'nin, zarın sitoplazmik yüzeye yayılabilen bir transmembran alanı (pembe olarak gösterilen TM) ilavesiyle WT NTRK2'nin tipik yapısını korumasını öneriyoruz. Ek tirozin bölgelerinin (Y534 ve Y658) varlığı ve alfa-sarmal transmembran alanının çoğaltılması, NTRK2 ITD monomerlerinin liganddan bağımsız dimerizasyon ve transfosforilasyona aracılık edebilir. Biorender'de yaratıldı. D) NTRK2 ITD ile dönüştürülen BA/F3 hücreleri, TRK inhibitörü repotrektinib'e duyarlıdır. Grafiği, siyah noktalı çizginin IC50 değerlerini tasvir ettiği repotrektinib ile tedavi edilen Ba/F3 hücrelerinin doz tepki eğrilerini gösterir. Hücreler, biyolojik olarak bağımsız üç deneyde teknik üçlü olarak tarandı ve veriler ortalama olarak sunuldu. ± SEM (n = 3)
NTRK2-ITD, membrana bağlı bir onkoprotein olduğu için tam olarak bir füzyon gibi çalışmaz ve şimdi hücre içi bulunan yinelenen kesitte bir tirozin kalıntısının, NTRK2'nin transfosforilasyonu ve aktivasyonunu destekleyen konformasyonel bir değişikliğe neden olduğu görülmektedir (Şekil 1C). Bu olasılık hala tartışmaya hazır. Şüpheli olmayan şey, NTRK2-ITD sinyallemesinin mevcut TRK inhibitör ilaçları tarafından etkili bir şekilde bloke edilebileceğidir. Çıkarımlar önemlidir. İlk olarak, NTRK-ITD'leri taşıyan tümörlü hastalar, TRK inhibitörlerinin tedavi rejimlerine eklenmesinden önemli ölçüde fayda sağlayabilir. Bununla birlikte, standart testler mutlaka bu lezyonları tespit etmeyecektir, çünkü NTRK füzyonları bulmak için tasarlanmıştır. Tanımlansa bile, TRK inhibitörleri için birincil endikasyon – NTRK füzyonları – ITD'li hastaların bu tedavileri alma seçeneğine sahip olmayabileceği anlamına gelir. NTRK2'yi içeren ITD'lerin biyolojisini tanımlama çalışmalarımızın önemli bir amacı, bu lezyonların TRK inhibitörlerinin endikasyonlarına dahil edilmesi için davanın yapılmasına yardımcı olmaktır. Emin olmak için, NTRK-ITD'ler nadirdir, ancak tekrarlayanlardır. Bu sürücüleri olan hastaların hedeflenen tedaviye nasıl tepki verdiğini öğrenmek bir sonraki adımdır.
Bir yanıt yazın