Kanser immünoterapisinde sokma modülasyonunu dönüştürmek için yapay zeka yapmak

Inserico Medicine, ilaç keşfi, hedef tanımlamadan endikasyon önceliklendirmesine, yeni bileşik yapıların üretilmesine ve klinik çalışma tasarımı ve tahmininden üretken AI araştırma yardımına kadar yapay zeka (AI) tabanlı araçların geliştirilmesine ve uygulanmasına öncülük etmiştir. Şimdi Nature Communications'da yayınlanan ekibimiz, ENPP1'i katı tümörler arasında inhibitör bir bağışıklık kontrol noktası olarak karakterize eden çalışmalarımızı paylaşıyor, yeni bir ENPP1 inhibitörü tasarlamak için AI araçları kullanarak ve CGAS-Sting yolunu güvenli ve etkili bir şekilde aktive etmek için klinik öncesi modellerde ENPP1 inhibisyonunu vaat eden bir immünoterapi stratejisi olarak doğrulamaktadır.

Sokma eksenine yeni bir bakış

CGAS-sting yolu, antitümör immünoterapisi için kullanılabilen aşağı yönlü pro-enflamatuar sinyallemenin endojen, güçlü bir aktivatörü olarak uzun süredir ilgi duymuştur. İmmünsüpresif tümör mikroçevresinde (TME) CGAS-sting sinyallemesinin sönümlemesi, restorasyonunun veya amplifikasyonunun TME'deki sokmaya duyarlı bağışıklık hücreleri tarafından anti-tümör bağışıklığını teşvik edebileceğini düşündürmektedir.

CGAS enzimi, sokmayı aktive etmek için sitokin sinyalleri başlatan kanserli hücrelerin ortak bir özelliği olan sitosolik DNA'nın güçlü bir sensörü olarak işlev görür (STtaklitçi Bennterferon Genes) yakındaki antijen sunan hücrelerde (APC'ler) protein ve tip I interferon yanıtları ve basamaklı proenflamatuar sinyalleri tetikleyen protein (Şekil 1). Yine de, kanser immünoterapisinde CGAS-sting yolu aktivasyonu vaadine rağmen, bu biyolojiyi güvenli ve etkili tedavilere dönüştürmek müthiş bir zorluk olmaya devam etti. Doğrudan sokma agonistleri kötü farmakokinetik ve güvenlik yükümlülükleri ile mücadele etmiş, genellikle sistemik sitokin fırtınalarını indükler, endojen adaptif bağışıklık tepkisini azaltır veya dayanıklı tepkiler üretememiştir.

Bu bize basit bir soru bıraktı: Tümörlerde sokmayı aktive etmenin daha güvenli ve daha akıllı bir yolu var mı?

Dikkatimizi, Sting'i aktive eden CGA'lar tarafından sentezlenen anahtar ikinci haberci olan hücre dışı CGAMP'yi bozan bir enzim olan ENPP1'in doğal bir antagonistine döndük. ENPP1'in özellikle katı kanserlerin tümör yatağında yüksek oranda ifade edildiği bilinmektedir. Bozulmasını önleyerek tümörün içinde üretilen CGAMP'nin arttırılmasının, doğrudan, sistemik sokma aktivasyonunun komplikasyonları olmadan sokmayı aktive etmek için umut verici bir strateji olabileceğini düşündük. Enpp1'i en önemlisi, CGAMP'in yerel olarak birikmesine, APC'lerde sokmayı aktive etmesine ve APC'ler üzerinde hareket eden antitümör etkilerini gerçekleştirerek ve miyeloid-sarıltılı spressör hücre aktivasyonunun nemlendirme ve epitel-sinpresör hücre aktivasyonunun nemlendirilmesi, daha ince bir yaklaşıma izin verecektir. Özellikle TME içinde büyük sitokin salınımı gibi toksik etkiler. Özünde, tümör içinden sokmayı açmayı amaçladık, dışarıdan açılmamayı değil.

İlk adım, ENPP1 inhibisyonunun gerçekten işe yarayabileceği koşulları belirlemekti. ENPP1'in kanser başlangıcı, ilerleme ve metastazda rol oynadığı bilinmektedir ve kanıtlar üçlü negatif meme kanserinde (TNBC) baskılayıcı bir bağışıklık kontrol noktası olarak rolünü desteklemektedir. Bununla birlikte, ENPP1'in geniş bir katı tümör aralığında bağışıklık kontrol noktası olup olmadığı bilinmemektedir.

Bunun için, hastalıktaki yüksek potansiyel hedefleri tanımlamak için devasa çoklu omik veri kümelerini, yayınlardan, hibelerden ve patentlerden metin madenciliği türevi genetik etkileşimleri ve diğer biyolojik etkileşim ağı bilgilerinden sentezleyen AI destekli hedef keşif platformumuz Pandaomics'e döndük (Şekil 2). Enpp1 inhibisyonunun hangi endikasyonların etkili olacağını sormak için pandaomik içindeki endikasyon önceliklendirme araçlarını kullandık. TNBC ve hepatoselüler karsinom, mide kanseri ve kolorektal kanserler gibi diğer kanser tipleri en iyi aday göstergeleri olarak ortaya çıktı. Kanser genom atlası (TCGA) ve uzamsal transkriptomik analizlerin gen ekspresyon verileri ile tahminlerimizi doğrulamak, bu kanser türlerinin sürekli olarak immünsüpresif CGA'ları ve ENPP1'e bağlı olduğunu ve ENPP1 için ENPP1'e bağlı olarak, ENPP1'in, enpp1'in, enpp1'in mengical olarak, Immunorp1'e yönelik bir güven verdiğini, hedeflenebilir bir sinyal olarak hareket ettiğine dair güven verdi.

Akıllı Kimya, Akıllı Tasarım

ENPP1'i umut verici bir immünomodülatör hedef olarak tanımladıktan sonra, daha sonra farmakolojik olarak etkili bir şekilde inhibe etme zorluğuyla karşılaştık. ENPP1'in kendisinin zor bir hedef olduğu kanıtlanmıştır. Mevcut inhibitörler genellikle fizyolojik pH, sınırlı seçicilik ve düşmanca farmakokinetikte zayıf güçten muzdariptir. Etkili inhibitör bileşikler için tarama zamanı ve maliyeti ve karmaşık biyolojik yollarla etkileşim gibi geleneksel ilaç keşfi ile ilişkili zorluklar büyütülür. Sadece daha iyi bir kimyaya değil, aynı zamanda String modülatörlerinin klinikte başarılı olmasını engelleyen faktörleri ele alan molekülleri keşfetmenin ve optimize etmenin daha akıllı bir yolunu biliyorduk.

Spesifik bağlayıcı cepler için tasarlanmış bileşikler tasarlamak için derin üretken modeller ve takviye öğrenme algoritmaları kullanan üretken kimya platformumuz Chemistry42'ye döndük. Bilinen ENPP1 inhibitörlerini bir başlangıç ​​noktası olarak kullanan platform, her birini çok parametrik bir optimizasyon çerçevesine karşı değerlendirerek yinelemeli olarak yeni kimyasal yapılar üretti. Bu sadece bağlayıcı afinite değil, aynı zamanda sentetik erişilebilirlik, yenilik, adet özellikleri ve hedef dışı etkiler potansiyelini de içeriyordu.

Bu AI güdümlü keşiften, bilinen başlangıç ​​noktası bileşiğinden 50 kat daha güçlü bir ilk vuruş bileşiği ile başlayarak aday inhibitörleri hızla tanımladık (IC₅₀ 2.55 nm vs 142 nm). Öngörülen bağlanma serbest enerjisini, stabilitesini ve farmakokinetiğini iyileştirmek için anahtar fonksiyonel alanlara daha sonraki sistematik optimizasyonlar, ilaç-ilaç etkileşimlerini önlemek için CYP3A4 karaciğer enzim indüksiyonunu ve kardiyotoksisiteyi önlemek için herg kardiyak potasyum kanalı inhibisyonunu, kurşun bileşiğine yol açtı ISM5939.

Toplamda, Chemistry42'nin tasarım ve mülk tahmini yeteneklerini kullanarak üç aydan kısa bir süre içinde yeni hit moleküller üretebildik.

Daha güvenli, bağlamsal sokma aktivasyonu

ISM5939, her ikisine karşı güçlü ENPP1 inhibisyonu sergiledi in vitro Ve in vivo Düşük nanomolar IC gösteren fare ve insan tümör modelleri₅₀ ve meme, renal, kolorektal, melanom ve akciğer kanserleri dahil olmak üzere çeşitli kanser tiplerinde tümör salgılanan CGAMP'nin artmış birikimi. Doza bağlı CGAMP birikimi, ENPP1-eksik olan tümör modellerinde ve ISM5939 tedavisinin, ISM5939 ile indüklenen CGAMP birikiminin string-bağımlı mekanizmasını vurgulayan STING veya aşağı akım efektör sitokin IRF3 inhibitörlerine eşlik ettiğinde azaldı.

ISM5939, fizyolojik pH veya düşük seçicilikte suboptimal aktiviteye sahip birçok eski inhibitörün aksine mükemmel oral biyoyararlanıma sahipti. ISM5939, asidik tümör benzeri ortamlarda yüksek gücü korudu ve ENPP1 için ENPP2 ve ENPP3 gibi ilgili enzimler üzerinde dikkate değer bir özgüllük ve klinik olarak anlamlı potansiyel dışı hedefler paneli gösterdi.

Belki de en cesaret verici bir şekilde, ISM5939, doğrudan Sting agonistlerinin büyük sitokin salınımını veya string kaynaklı dolaşımdaki lenfosit tükenmesini indüklemedi in vitro veya in vivoyüksek konsantrasyonlarda uygulandığında bile, dramatik olarak daha geniş bir terapötik indeks verir. Bu özellik, ISM5939'u, özellikle geleneksel immünoterapinin başarısız olduğu immünolojik olarak “soğuk” tümörlerde kombinasyon rejimlerinde özellikle değerli hale getirebilir. İn vitro Ve in vivo Çoklu tümör modelleri üzerindeki çalışmalar, ISM5939'un hem bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri hem de DNA'ya zarar veren kemoterapilerle güçlü bir şekilde sinerjik hale getirdiğini ve anti-PD-1/PD-L1 monoterapisine dirençli tümörlerde bile daha immünolojik olarak aktif ve sitotoksik bir TME'yi indüklediğini ortaya koydu.

Ayrıca ISM5939'a yanıtı öngören biyobelirteçleri de tanımlamaya başladık, Lrrc8abir cgamp taşıyıcı. Bunu içinde bulduk Lrrc8a-Kişli tümör örnekleri, PD-1/PD-L1 dirençli tümörler yüksek ENPP1 ekspresyonuna sahipti, bu da Lrrc8a Ve ENPP1 Ekspresyon birlikte, kombinasyon immünoterapisinin direncin üstesinden gelebileceği hastaları öngörebilir. Benzer şekilde, ENPP1 Kemoterapiye dirençli hasta tümörlerinde ekspresyonun daha yüksek olduğu bulundu ve CGAS-LOW/ENPP1-düşük kanser modelleri ISM5939'a daha düşük bir yanıt gösterdi, bu da ENPP1 ve CGAS-sting yolunun genleri yanıtın biyobelirteçleri olabilir ve katı tümörleri tedavi etmek için ENPP1 inhibisyonunu test eden gelecekteki çalışmalarda hasta seçimine rehberlik edebilir.

Sırada nereye gidiyoruz

Bu çalışma, klinik öncesi gelişime girmek için ilk AI tarafından tasarlanmış ENPP1 inhibitörünü işaret ediyor ve şimdi yeni bir ilaç olarak doz tasarımımızın son FDA onayıyla bir faz I klinik çalışmaya hazırlanıyoruz (Ind: 172399). Direnç mekanizmalarını anlamak ve öngörücü biyobelirteçleri geliştirmek gibi zorluklar devam ederken, ISM5939 yeni nesil sokma modülatörlerini temsil eder: lokalize, tümör seçici ve akıllıca tasarlanmış.

Yapay zeka destekli ilaç keşifimiz sadece çeşitli katı tümörleri tedavi etmek için potansiyel olarak sınıfta ilk bir ENPP1 inhibitörü vermekle kalmadı, aynı zamanda yeni terapi seçeneklerine ihtiyaç duyan hastaların yararına üretken AI platformları aracılığıyla mümkün olanı göstererek zaman çizelgesini hızlandırdı. Yıllarca ıslak-lab yinelemesini alan şey aylara sıkıştırıldı. Aslında, program inisiyasyonundan aday bileşik adaylığına ortalama süremiz şimdi 13 ay sürer, çok yıllı geleneksel ilaç geliştirme boru hattından çok daha düşüktür ve ISM5939 gibi ilaçların klinik testlere ve hastalara çok daha erken ulaşmasına izin verir.

Geriye dönüp baktığımızda, bu yolculuk, biyolojiyi, hesaplamalı bilimleri ve daha akıllı tasarımın daha güvenli tedavilere yol açtığı inancı bir araya getirerek immünoterapide mümkün olanı yeniden düşünmekti. ISM5939'un ENPP1 inhibisyonu için daha fazla çalışmaya ilham verdiğini ve nihayet AI tabanlı platformların hassasiyeti ve bugünün ihtiyaç duyan hastalar için yeni ve iyileştirilmiş tedavilere olan talebini karşılama gücüyle nihayetinde sokma modülasyonunun kilidini açabilecek yeni nesil ilaçlara yol açtığını umuyoruz.