Çocukluğumdan beri doğada bilinmeyenden büyülenmiştim. Yeni bir şey bulmak her zaman Indiana Jones'un Kutsal Kâse'yi keşfettiği gibi hissetti – sadece benimkinin doğal bir şey olacağını umuyordum. Bu merak beni bilime ve nihayetinde süt devedikeni üzerine bir projeye çekti (Silybum Marianum). Bu bitkinin tohumları, flavonolignans adı verilen moleküllerin bir karışımı olan silmarin içerir. En bol olanı Silybin'dir, genellikle ekstraktın% 40-60'ıdır. İlk karakterize edilen ve doğal olarak tüm Silymarin bileşiklerinin en çok incelenmesi oldu. Ama Silymarin Silybin'den daha fazlası. Daha az bol bileşikler düz bir şekilde saklanır, örneğin izosilbin B, tipik olarak%5'in altında. Daha önceki makaleler, Isosilybin B'nin seçici antikanser özelliklerine sahip olabileceğini, bazen Silybin'den daha iyi performans gösterebileceğini ima etti. Bu bizim işimizin kıvılcımı buydu: karşılaştırmak İzosilybin B (IB), Silybin (SB) ve bütün silk (SM) Karaciğer tümör hücrelerinde (hepa1-6, hepg2) ve tümör olmayan hepatositlerde (AML12) kafa kafaya.
Ne bulduk?
-
Güçlü bir kanser hücresi katili
Ib, tümör hücreleri için SB veya SM'den daha toksikti, sağlıklı hepatositlerde daha nazikti. Bu bir antikanser kurşununda istediğimiz türden bir bölünme: kanser üzerinde sert, daha nazik ila sağlıklı doku. -
Tümöre özgü “tutuklama”
Toksik olmayan bir konsantrasyonda IB, hepa1-6 ve HepG2 hücrelerinin hücre döngüsünü tutukladı, ancak AML12'yi değiştirmedi. Aynı koşullar altında, SB/SM bu tümör seçici etkisini göstermedi. Mekanik olarak, bu, IB'nin tümör hücresi biyolojisine farklı bir şekilde “kablolu” olduğunu düşündürmektedir. -
Antifibrotik sinyaller düştü
Profibrotik bir ortamı taklit etmek için TGF-21 ile hücreleri uyardığımızda, IB mRNA seviyelerini düşürdü Acta2 (α-sma) ve Col1a1 (kollajen I), bazı durumlarda SB veya SM'den daha güçlü. Protein seviyesinde (ortama salınan fibronektin), IB'nin etkisi tek bir 24 saatlik anlık görüntüde daha zayıf görünüyordu, ancak doza bağımlıydı, bu da zamanlamayı ve kinetikleri işaret ediyordu. -
Antioksidan paradoks
Basit bir kimyasal DPPH testinde, sıralama SM> SB> IB (Ib en zayıf antioksidan; IC₅₀ ≈ 500 μg/ml) idi. Yine de IB, toksik olmayan bir konsantrasyonda hücre dışı ALT'de (bir hepatosit yaralanma markeri) en büyük düşüşü üretti. Ev sahibi: IB'nin hepatoproteksiyonu sadece “antioksidan” değildir ve bir tüp testinin yakalayamayacağı antifibrotik etkileri ve diğer hücresel süreçlere daha fazla bağlıdır.
Bu neden önemli?
Karaciğer hastalığı genellikle fibroz ve birçok hasta için hepatoselüler karsinom riski içerir. Tümör hücreleri üzerinde sert, sağlıklı hepatositlerde daha yumuşak ve profibrotik sinyallemeyi sönen bir molekül bu spektrumda değerli olabilir. Erken karaciğer hasarından kanser riskine kadar. Silybin'in bolluğunun sadece bir kısmında bulunan bir kurucu için IB, şaşırtıcı miktarda vaat gösterdi.
Ayrıca daha geniş bir ders var: Silymarin gibi karışımlarda, en bol bileşik her zaman en önemlisi değildir. Küçük bileşenler farklı 3D şekillere (stereokimya) ve farklı farmakokinetiklere sahip olabilir. Bu küçük farklılıklar çok farklı biyolojiye dönüşebilir. Örneğin IB ve SB, aynı atomları farklı şekilde düzenlemiştir.
Makalede görmeyeceğiniz kısım
Başlangıçta tartıştık: Küçük bir kurucuyu kovalamak için zaman ve maliyete değer mi? IB'nin kaynaklanması daha zordur ve SB'den daha pahalıdır. Erken antioksidan çalışmaları IB'yi ezici gösterdi; Bizi doğru olanı ölçüp ölçmediğimizi sormaya zorladılar. Dönüm noktası sitotoksisite deneyleri ile geldi. Bu, hastalar için gerçekten önemli olabilecek bir molekül gördüğümüzü fark ettiğimiz an buydu.
Bu neyi değiştirebilir
IB'nin profili hayvan çalışmalarında ve nihayetinde klinik ortamlarda durursa, süt atma araştırmalarını Silybin'in ötesine itebilir. Hastalar için ideal, sağlıklı hepatositleri cezalandırmadan tümör büyümesini yavaşlatan ve karaciğerde fibrotik stresi hafifleten bir çift aksiyonlu bir ajan olacaktır. IB böyle bir aday olabilir. IB'nin kendisi son nokta olmasa bile, daha az bilinen Flavonolignanların “yıldız” dan daha iyi performans gösterebileceği kavramı düşünmede önemli bir değişimdir.
Sırada ne var
Bunlar in vitro sonuçlar, bir sonraki adım in vivo (fare modelleri) Tümör seçici, antifibrotik, alt düşük profilin canlı bir karaciğerde görünüp görünmediğini görmek. Paralel olarak, örneğin, IB'nin sağ hücrelere ulaşmasına ve yararlı konsantrasyonlarda devam etmesine yardımcı olabilecek nano özellikli formülasyonlar, dağıtım stratejilerini araştırıyoruz. Ayrıca mekanizması (hangi yollar tümöre özgü G1 tutuklamasını tetikler?) Ve farmakokinetik (IB nasıl hareket eder ve temizler in vivo). Son olarak, kombinasyon stratejilerini merak ediyoruz, IB mevcut antifibrotik veya antikanser ajanlarla sinerjik olarak çalışabilir mi?
Bu parçalar bir araya gelirse, IB, Silymarin araştırmalarını Silybin'in ötesine taşımaya yardımcı olabilir ve bir karışımdaki “sessiz” moleküllerin bazen en yüksek sinyali taşıyabileceğini hatırlatabilir. Çalışmamız süt devedikeni üzerine odaklanırken, aynı prensip neredeyse kesinlikle daha geniş bir şekilde uygulanmaktadır; Birçok tıbbi bitkide, “küçük” bileşikler majör, göz ardı edilen terapötik potansiyele sahip olabilir.
Şekil 1: Süt devedikeniden gelen izosilbin B, Silybin veya tüm silinmarinden daha güçlü tümör seçiciliği ve antifibrotik etkiler gösterir. IB, normal hepatosit canlılığını korur, profibrotik gen ekspresyonunu azaltır ve tümöre özgü G1 durmasını indükler ve karaciğer hastalığının tedavisinde avantajlar olduğunu gösterir.
Bir yanıt yazın