Son inceleme makalemizde, proteinleri süsleyen kimyasal etiketler olan translasyon sonrası modifikasyonların (PTM'ler), moleküler şaperonları epikaperomlar olarak bilinen stabil yapı iskelelerine dönüştürerek bu ağları temel olarak nasıl yeniden programlayabildiğini araştırıyoruz.
İnce ayardan yeniden programlamaya
Geleneksel olarak PTM'ler düzenleyici anahtarlar olarak görülüyordu: protein aktivitesini yukarı veya aşağı çeviriyorlar, lokalizasyona rehberlik ediyorlar veya proteinleri bozunma için işaretliyorlar. Ancak kanıtlar artık daha geniş bir role işaret ediyor. PTM'ler şu şekilde hareket edebilir: moleküler kodlayıcılarproteinlerin birbirleriyle nasıl etkileşime girdiğini yeniden yazıyor. Yalnızca tek bir reaksiyonu ayarlamak yerine, reaksiyonu yeniden şekillendirebilirler. mimari tüm protein etkileşim ağının.
Bu fikir, protein katlanmasına yardımcı olduğu en iyi bilinen moleküler makineler olan şaperonlar üzerinde çalışırken ortaya çıkıyor. Normal koşullar altında HSP90, HSC70 veya GRP94 gibi şaperonlar dinamik olarak çalışır ve müşterilerini geçici olarak bağlar ve serbest bırakır. Bununla birlikte, spesifik PTM'ler (çoğunlukla doğası gereği düzensiz bölgeler (IDR'ler) içinde) biriktiğinde, bu şaperonlar yeni yapısal durumlara geçiş yapabilir ve multimerik iskeleler halinde bir araya gelebilir. epikaperomlar.
Epichaperomes: refakatçiler iskele haline geldiğinde
Epikaperomlar sadece daha büyük şaperon kompleksleri değildir. Çok sayıda şaperonu, yardımcı şaperonu ve müşteri proteinini uyumlu, moleküller üstü bir yapıya entegre eden organize, istikrarlı ve kalıcı platformlardır.
Bu iskeleler bir kez oluştuktan sonra hücrenin interaktomunu yeniden şekillendirinbelirli protein kümelerini kümelemek ve bunları işlevsel modüllere kilitlemek. Bunu yaparken hücresel yolların iletişim şeklini etkili bir şekilde yeniden yapılandırırlar. Bazı yollar güçlendirilirken bazıları susturuldu. Genel etki, kanser veya nörodejenerasyon gibi hastalık durumlarını sürdürebilen yeni bir ağ topolojisidir.
PTM'ler aracılığıyla kodlama işlev bozukluğu
Bu dönüşümü yönlendiren şey nedir? PTM'ler hem tetikleyici hem de koddur. Örneğin, HSP90'ın IDR'leri içindeki fosforilasyon, epikaperom düzeneğini destekleyen konformasyonları stabilize edebilirken, GRP94'ün anahtar kalıntılardaki glikosilasyonu, sinyalleşmeyi güçlendiren membranla ilişkili epikaperomlara dahil edilmesini kolaylaştırır.
Bu bölgeye özgü modifikasyonlar yalnızca tekil kalıntıları değiştirmez; proteinler için yeni yapısal kimlikler tanımlar ve kodlanmış bir form oluşturur. ağ belleği Bu, orijinal stres sinyali geçtikten sonra bile uzun süre devam eder.
Moleküler koddan terapötik hedefe
PTM'leri kodlayıcılar olarak anlamak, hastalıklar hakkında düşünmenin farklı bir yolunu açar. Dikkati ifade düzeyindeki değişikliklerden ağ düzeyinde mimari. Epikaperom bozucular (örneğin, PU-H71 ve PU-AD) gibi bu mimarileri hedef alan ilaçlar, yalnızca protein aktivitesini engellemez. Bunun yerine, düzensiz ağları koruyan patolojik yapı iskelelerini parçalara ayırarak hücrenin doğal bağlantısını yeniden sağlıyorlar.
Şekil Açıklaması: Translasyon sonrası modifikasyonlar (PTM'ler), şaperonları, epikaperomlar olarak bilinen stabil supramoleküler düzeneklere yeniden programlar. Bu yapı iskeleleri, protein-protein etkileşimlerini yeniden düzenleyerek ağ düzensizliğine neden olur. Epikaperomların PU-AD ile farmakolojik olarak bozulması normal ağ bağlantısını geri yükler.
Bu yaklaşımın tek bir hastalık sınıfının çok ötesinde sonuçları vardır. Kanserlerde epikaperomlar proliferatif sinyallemeyi güçlendirir. Beyinde sinaptik iletişimi ve enerji metabolizmasını istikrarsızlaştırırlar. Bağlamlar arasında ortaya çıkmaları evrensel bir mekanizmayı yansıtır: PTM odaklı ağ yeniden programlaması.
Protein düzenlemesine yeni bir bakış açısı
PTM “imzalarının” epikaperomlar gibi supramoleküler düzeneklerin oluşumunu nasıl yönlendirdiğini çözmeye daha yeni başlıyoruz. Ancak bu kavram, bireysel moleküllerin kataloğundan dinamik, PTM kodlu ağ sistemine kadar proteomun kendisine bakış açımızı yeniden şekillendirebilir.
Kimyasal modifikasyonların hücrenin mimarisini nasıl yeniden yapılandırdığını anlayarak, hastalıkları tek bir gen veya protein düzeyinde değil, hastalık düzeyinde hedeflemeye daha da yaklaşıyoruz. ağın kendisinin nasıl oluşturulduğu.
İleri Okuma
Chu F, Sharma S, Ginsberg SD, Chiosis G. Moleküler kodlayıcılar olarak PTM'ler: hastalıkta ağ kontrolü için şaperonların epikaperomlara yeniden programlanması. Trendler Biyokimya Sci. 2025 Ekim;50(10):892–905. https://doi.org/10.1016/j.tibs.2025.07.006.
Bay S., Rodina A., Haut F., Roychowdhury T., Argyrousi EK, Staniszewski A., ve ark. Sistem Düzeyinde İnteraktom Haritalaması, Alzheimer Hastalığı Spektrumunda Uygulanabilir Protein Ağı Düzensizliğini Ortaya Çıkarıyor. Res Kare [Preprint]. 2025 Şubat 12:rs.3.rs-5930673. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-5930673/v1.
Roychowdhury T., McNutt SW, Pasala C., Nguyen HT, Thornton DT, Sharma S., ve ark. Fosforilasyonla yönlendirilen epikaperom düzeneği, hücresel adaptasyonun ve çoğalmanın düzenleyicisidir. Nat İletişim. 2024 Ekim 16;15(1):8912. https://doi.org/10.1038/s41467-024-53178-5
Yan P., Patel HJ, Sharma S., Corben A., Wang T., Panchal P., ve ark. Moleküler stres etkenleri, bir şaperonun anormal N-glikosilasyonu yoluyla protein bağlantı bozukluğuna neden olur. Hücre Temsilcisi 2020 30 Haziran;31(13):107840. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.107840
Inda MC, Joshi S., Wang T., Bolaender A., Gandu S., Koren J III, ve ark. Epikaperom, toksik hipokampal stresin bir aracısıdır ve protein bağlantısına dayalı işlev bozukluğuna yol açar. Nat İletişim. 2020 16 Ocak;11(1):319. https://www.nature.com/articles/s41467-019-14082-5
Bir yanıt yazın