Arka plan
Beckwith – Wiedemann Sendromu (BWS), vücuttaki bazı dokuların özellikle karaciğerde çok fazla büyüdüğü bir durumdur. Bu, kromozom 11'in (11p15) belirli bir bölümündeki değişiklikler nedeniyle olur. Bu değişiklikler, genişlemiş bir karaciğer ve özellikle hepatoblastom olarak adlandırılan bir tip olan karaciğer kanseri geliştirme şansı daha yüksek olabilir. Bununla birlikte, kromozomdaki bu değişikliklerin BWS'de görülen karaciğer aşırı büyümesine nasıl yol açtığını tam olarak anlamıyoruz.
Önceki araştırmalarımız, BWS tümörlerinin yanı sıra tümörlerin kendilerinin yakınındaki karaciğer dokusunun daha yüksek kanser riski olduğunu gösteren işaretlere sahip olduğunu gösterdi. BWS'li bebeklerin genellikle normalde karaciğer tarafından yapılan alfa-fetoprotein (AFP) adı verilen bir protein seviyesine sahip olduğunu da biliyoruz. Bu, BWS karaciğerlerinin normalden daha aktif olduğunu göstermektedir.
Bu bulgulara dayanarak, BWS çocuklarında çok ayrıntılı bir düzeyde (tek nükleus seviyesi) daha iyi anlamak için ayrıntılı bir karaciğer dokusu haritası oluşturduk. BWS karaciğerlerindeki hücreleri incelemek ve hangi tür hücrelerin daha yaygın olduğunu belirlemek için ileri teknolojiyi kullandık. Bulgularımızı doğrulamak için, karaciğer dokusu örneklerinde keşfettiklerimizi desteklemek için indüklenen pluripotent kök hücrelerden veya IPSC'lerden laboratuvarda yetiştirilen BWS karaciğer hücrelerini de kullandık.
Bulgular
Genlerin ekspresyon seviyelerine bakan tek nükleus RNA sekanslaması (SnRNA-seq) kullanarak, BWS hastalarının karaciğerlerindeki hücre tiplerinin BWS olmayan karaciğerlere benzer olduğunu bulduk. Bununla birlikte, PPARA sinyali ile birlikte yağ ve lipit metabolizması ile ilgili bazı yollar, BWS karaciğer hücrelerinde normal karaciğer hücrelerine kıyasla daha aktifti (Şekil 1). Ayrıca, kromatine (bir kromozomun temel yapısını oluşturan çekirdekte bir DNA ve protein kompleksi) bakan tek nükleus ATAC sekanslaması (Snatac-seq), BWS karaciğer hücrelerindeki DNA'nın bu yollarla ilişkili bölgelerde daha açık olduğunu gösterdi, bu da bu yolların daha kolay aktive edildiğini gösterdi.
Laboratuvarda yetiştirilen BWS karaciğer hücrelerini-hepatositleri (indüklenen pluripotent kök hücrelerden veya IPSC'lerden) kontrol ettiklerinde, benzer değişiklikler bulduk. Özellikle, BWS karaciğer hücreleri, tıpkı BWS hastalarının karaciğerlerinden gelen hücreler gibi yağ ve lipit metabolizma yollarında daha fazla aktivite gösterdi (Şekil 1). Ayrıca PPARA adı verilen genin, hepatositlere gelişimleri sırasında BWS hücrelerinde daha aktif olduğunu fark ettik. Bu, BWS hücre modelinin gerçek BWS karaciğer örneklerine benzer olduğunu ve BWS'nin daha ileri çalışmalarında kullanılabileceğini gösterdi.
Daha fazla test ettik ve BWS karaciğer hücrelerinin daha az yağ damlacıklarına sahip olduğunu ve yağ yaktığını (yağ asidi β-oksidasyonu adı verilen bir işlemle) daha hızlı bir şekilde yaktığını gözlemledik. Bu, metabolizmalarında bir değişikliğe işaret eder. Son olarak, bu BWS karaciğer hücrelerinin, DNA'ya zarar verebilen zararlı moleküller olan reaktif oksijen türlerine (ROS) artan bir yanıtı olduğunu gördük. Bu oksidatif hasar, BWS'de karaciğer kanserine yol açan sürecin bir parçası olabilir. Bu bulgulara dayanarak, metabolizmadaki değişikliklerin BWS karaciğerlerinde kanserli hücrelere geçişi yönlendirebileceğini öneriyoruz.
.png)
Çözüm
Bu çalışmada, metabolik problemleri daha iyi anlamak için Beckwith-Wiedemann sendromunun (BWS) karmaşık moleküler manzarasını araştırdık ve BWS karaciğer hücrelerinde PPARA sinyalinin önemli rolünü vurguladık, bu da BWS'de karaciğer kanseri (hepatoblastom) riskine katkıda bulunabilir. Çok omik yaklaşımımız, BWS hastalarının karaciğerleri ile durumu olmayanlar arasında farklı hücre tiplerini ve farklılıklarını tanımlamamıza izin verdi. Bu keşifler bu nadir genetik bozukluk hakkında yeni bilgiler sunar ve BWS ile ilişkili karaciğer kanserini (hepatoblastom) önlemeye yardımcı olmak için daha hedefli tedavilerin yolunu açabilir.
Bir yanıt yazın