AML ilaç direncinin üstesinden gelmek için mitokondriyal metabolizmanın yeniden programlanması: umut verici bir terapötik aday olarak TMQ0153

Akut miyeloid lösemi (AML), özellikle agresif doğası, yüksek nüks oranları ve kalıcı ilaç direnci nedeniyle tedavi için zorlu bir malignite olmaya devam etmektedir. Dirençli bir AML'nin ayırt edici özel bir kısmı, hayatta kalmayı ve kaçınma terapisini desteklemek için mitokondriyal zindeliğe ve değişen enerji metabolizmasına olan güvenidir. ¹. Bu bağlamda, son klinik öncesi çalışmamız TMQ0153'ü tanıtmaktadır. ²mitokondriyal homeostazın güçlü bir bozucu ve mevcut tedavi yöntemlerine umut verici bir adjuvan olarak bir tetrahidrobenzimidazol türevi ³.

Daha önce TMQ0153'ü kronik miyeloid lösemi (CML) hücreleri üzerindeki potansiyel anti-kanser etkileri açısından inceledik ⁴. Önceki bulgular, TMQ0153'ün mitokondriyal fonksiyonu bozduğunu ve ROS seviyelerini yükselterek ve sitoplazmik CA² birikimini teşvik ederek oksidatif stresi arttırdığını gösterdi.⁺. Ek olarak, CML hücrelerinde TMQ0153 ile indüklenen otofaji ve nekroptozun erken aşamalarında hücre içi glutatyon (GSH) seviyelerinin azaldığını gözlemledik. TMQ0153'ün neden olduğu oksidatif stres seviyelerindeki değişiklik, mitokondriyal homeostazı etkiler ve kemoterapiye bağlı bir tümör hücresi ölümü olan immünojenik hücre ölümü (ICD) dahil olmak üzere çeşitli hücre ölümü formlarına yol açar. Bu bulgular TMQ0153'ün mitokondrileri hedeflemek için umut verici bir ajan olduğunu göstermektedir. Daha sonra, AML'deki mitokondriyal metabolizma ve dinamiklere odaklanarak TMQ0153'ü araştırdık.

TMQ0153, olumsuz risk profilleri olan AML hücrelerinde sıklıkla yukarı regüle edilen mitokondriyal füzyon proteini OPA1'i seçici olarak hedefleyerek anti-lösemik aktivitesini uygular. OPA1'in inhibe edilmesi, mitokondriyal dinamiklerin bozulmasına, cristae bütünlüğünün kaybına ve mitokondriyal membran depolarizasyonuna yol açar. Bu yapısal aksamalara oksidatif fosforilasyondan (Oxphos) glikolize, yüksek ROS seviyelerine ve belirgin apoptotik hücre ölümüne metabolik bir kayma eşlik eder.

Metabolik olarak, TMQ0153, NAD'deki değişikliklerle yansıtıldığı gibi, hücre içi redoks durumlarını önemli ölçüde değiştirir⁺/NADH ve GSH/GSSG oranları, oksidatif stres aracılı sitotoksisitenin indüklenmesindeki rolünün altını çizmektedir. İn vivo, TMQ0153 ksenograft modellerinde tümör yükünü azaltır ve gilteritinib ve venetoklax/azasitidin gibi klinik olarak ilgili ajanlar ile birleştirildiğinde sinerjistik potansiyel gösterir. Bu kombinasyon rejimleri hayatta kalmayı uzatır ve lösemik yükü tek başına monoterapilerden daha etkili bir şekilde azaltır.

TMQ0153, mitokondriyal güvenlik açığını hedefleyerek ve lösemi hücre metabolizmasını yeniden programlayarak AML hücrelerini tedaviye yeniden geliştirmek için yeni bir mekanizma sunar. Bu bulgular AML'de, özellikle dirençli veya yüksek riskli hasta popülasyonlarında metabolizma hedefli kombinasyon tedavileri geliştirmek için yeni yollar açmaktadır. Devam eden çalışmalar, kişiselleştirilmiş AML tedavisinde klinik çevirisini ve potansiyelini daha da araştıracaktır.

TMQ0153'ün etkisini açıklayan mekanik bir genel bakış.

Biorender'de yaratıldı. Park, S ve Diederich, M. (2025)

Referanslar:

1. Cerella C, Dicato M, Diederich M. BH3 AML Terapisinde Mimetikler: Ölüm ve Ötesi? Trendler Pharmacol Sci 2020; 41 (11): 793-814. doi: 10.1016/j.tips.2020.09.004 [published Online First: 20201005]
2. Tran MQ, Nguyen TB, Sawadogo WR, et al. P – Benzokinon ve N – arylamidinlerden arınmamış tetrahidrobenzimidazol sentezi ve bunların sitotoksik potansiyeli. Avrupa Organik Kimya Dergisi 2018; 2018 (42): 5878-84. doi: 10.1002/ejoc.201801077
3. Park SJ, Cerella C, Kang JM, vd. Tetrahidrobenzimidazol TMQ0153 OPA1'i hedefler ve ROS kaynaklı mitokondriyal metabolik yeniden programlama yoluyla AML'deki ilaç duyarlılığını geri yükler. J Exp Clin Cancer Res Res 2025; 44 (1): 114. doi: 10.1186/s13046-025-03372-0 [published Online First: 20250407]
4. Song S, Lee JY, Ermolenko L, et al. Tetrahidrobenzimidazol TMQ0153, kronik miyeloid lösemisinde apoptoz, otofaji ve nekroptoz karışma tetikler. Hücre Ölümü Dis 2020; 11 (2): 109. doi: 10.1038/s41419-020-2304-8 [published Online First: 20200207]