Yeni Alzheimer ilaçları son yıllarda onaylandığından beri şu soru hala geçerliliğini koruyor: Veriler, bunların bazı hastalarda bilişsel gerilemeyi biraz yavaşlatabileceğini öne sürse de, bu etki anlamlı mı yoksa bir fark yaratamayacak kadar küçük mü olacak?
Çarşamba günü yayınlanan on yıllık bir araştırmanın yeni bir incelemesi, bu ve benzeri ilaçların klinik faydasının göz ardı edilebilir olduğu sonucuna vardı. Ancak incelemenin yürütülme şekli, bazılarına şüpheyle yaklaşanlar da dahil olmak üzere birçok Alzheimer uzmanının yoğun eleştirilerine yol açtı.
Uluslararası bir sağlık araştırmacıları ağı olan Cochrane tarafından yayınlanan incelemede, Alzheimer hastalığı olan kişilerin beyinlerinde plaklar oluşturan proteinler olan amiloidleri hedef almak üzere son yirmi yılda geliştirilen yedi monoklonal antikor ilacının çalışmaları değerlendirildi.
Bazı Alzheimer uzmanları, incelemenin çok farklı sonuçlar veren ve farklı şekilde çalışan ilaçları bir arada gruplandırması nedeniyle sonuçların anlamsız olduğunu söyledi. Uzmanlar, en son üzerinde çalışılan iki ilaçtan (Leqembi ve Kisunla) elde edilen verilerin, bunların bilişsel gerilemeyi yavaşlatabildiğini, bunun da Gıda ve İlaç İdaresi tarafından onaylanmasına ve hastaların kullanımına sunulan tek anti-amiloid ilaç haline gelmesine yol açtığını gösterdiğini belirtti.
Ancak incelemede analiz edilen çalışmaların büyük çoğunluğu, klinik deneylerde başarısız olan veya hiçbir zaman onaylanmayan önceki dört ilacı ve piyasadan çekilen beşinci ilacı içeriyordu.
Yıllar boyunca bazı ilaçlara şüpheyle yaklaşan veya temkinli davranan Pennsylvania Üniversitesi Penn Hafıza Merkezi direktörü Dr. Jason Karlawish, “İncelemedeki sorun, bileşenlerin karışımıdır” dedi. “Bozuk malzemelerin bir kısmını alıp taze yiyecekle karıştırdılar ve sonuç, kokulu bir güveç oldu.”
İncelemede, 2014 ile 2024 yılları arasında yürütülen ve ilaç firmaları tarafından finanse edilen 17 çalışma incelendi. Hepsi ilaçlardan birini alan hastaları plasebo alan hastalarla karşılaştıran randomize klinik çalışmalardı. Çalışmalar birçok ülkeyi ve ortalama 70 ila 74 yaşlarında olan ve hafif demans veya hafif bilişsel bozukluk olarak adlandırılan demans öncesi bir durumu olan, hastalığın erken evrelerinde olan yaklaşık 20.000 hastayı içeriyordu.
Analiz, yazarların ilaçların uzun vadeli etkilerini değerlendirmek için çok kısa olduğunu söylediği 18 aylık tedavinin sonuçlarını değerlendirdi.
Araştırmacılar, 18 ay boyunca anti-amiloid ilaçları almak “insanların demans semptomlarının ne kadar kötü olduğu konusunda çok az fark yaratabilir veya hiç fark yaratmayabilir” ve “hafıza ve düşünme becerilerinde veya günlük aktiviteleri yönetme becerisinde bozulmada muhtemelen çok az fark yaratabilir veya hiç fark yaratmayabilir” diye yazıyor. Ancak aynı zamanda bu tür bir tedavinin “alışveriş yapmak, mali durumu yönetmek, ilaç almak ve ulaşımı kullanmak gibi daha karmaşık günlük görevlerde küçük iyileşmelere yol açabileceğini” de buldular.
İncelemede ayrıca ilaçların muhtemelen tedavilerin iyi bilinen yan etkileri olan beyin şişmesi veya kanama riskini artırdığı da belirtildi. Beyindeki bu yan etkilerin çoğu hastada semptomlara neden olmadığı görüldü. İncelemede, ilaçların “diğer ciddi olumsuz etkileri artırmadığı” ve “ölüm sayısını artırmadığı” belirtildi.
Araştırmanın yazarı, İtalya'nın Bologna kentindeki IRCCS Nörolojik Bilimler Enstitüsü'nde nörolog ve epidemiyolog olan Dr. Francesco Nonino, bir basın toplantısında, analizin anti-amiloid ilaçların “bilişsel gerileme veya demans şiddeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip olmadığı” sonucuna vardığını söyledi.
Bazı uzmanlar incelemeyi övdü. University College London'da geriatrik psikiyatri profesörü Robert Howard, yaptığı açıklamada bunu “iyi uygulanmış” olarak nitelendirdi. En son anti-amiloid ilaçlara ilişkin verilerin “tedaviden çok az fayda sağladığını” gösterdiğini söyledi.
“Bu faydalar, çok büyük katılımcıların küçük farklılıkların tespit edilmesine izin verdiği klinik çalışmalarda istatistiksel anlamlılığa ulaşmış olsa da, kabul edilen klinik etkililik düzeyine veya bireysel bir hastada fark edilebilecek düzeye ulaşmadı” dedi.
Ancak kar amacı gütmeyen bir kuruluş olan Alzheimer's Research UK'nin araştırma direktörü Susan Kohlhaas, yaptığı açıklamada, incelemedeki ilaçların hepsinin aynı tür amiloidi hedeflemediğini veya beyinde aynı biyolojik etkilere sahip olmadığını belirtti.
“Bu çalışma, farklı anti-amiloid tedavilerinin farklı şekillerde işe yarayabileceğini bilmemize rağmen, tüm bir ilaç sınıfını bir araya getirmeye çalışıyor” dedi.
Dr. Karlawish, anti-amiloid araştırmalarının ilk yıllarının “hangi tür anti-amiloid molekülünün amiloidin hangi yönünü, hangi dozajı ve hangi sıklığı hedef aldığını” keşfetmeye odaklandığını söyledi. İncelemenin “bu soruların cevaplarını bulmayı kasıtlı olarak amaçlayan deneyler” olan birçok çalışmayı içerdiğini ekledi.
“Bazı meslektaşlarımız, şu anda bildiklerimizi bilerek bu eski ilaçlardan bazılarına geri dönersek gerçekten etkili olup olamayacağımızı merak ediyor.”
İncelenen ilaçlardan dördü (bapineuzumab, crenezumab, gantenerumab ve solanezumab) hiçbir zaman FDA onayı için değerlendirilmedi. Beşincisi olan aducanumab ise 2021'de koşullu onay aldı ve Aduhelm olarak pazarlanıyor. Ancak sonuçta, etkinliğine dair zayıf kanıtlar, beyin şişmesi ve kanama riski ve onayın niteliğine ilişkin tartışmalar nedeniyle üreticisi Biogen tarafından iptal edildi ve bu da bir kongre soruşturmasına yol açtı.
Şu anda hastalar tarafından kullanılan diğer iki ilaç: 2023 yılında onaylanan ve ilacın geliştiricisi Eisai ve Biogen tarafından Leqembi adıyla pazarlanan Lecanemab; ve 2024 yılında onaylanan, Eli Lilly tarafından üretilen ve Kisunla adıyla pazarlanan donanemab. İncelemede bu ilaçların her biri için yalnızca bir klinik araştırma değerlendirildi; aynı klinik araştırmalar FDA tarafından onay için değerlendirildi. Bu çalışmalar, ilaçların 18 aylık bir süre boyunca bilişsel gerilemeyi birkaç ay yavaşlatabildiğini buldu. Ancak bu sonuçlardan hastaların bu faydayı algılayıp algılamayacakları belli değildi.
Birçok uzman Alzheimer'da hangi etkilerin hissedildiğini belirlemenin zor olabileceğini çünkü semptomların ve azalma hızının hastadan hastaya değişebileceğini söylüyor. Hafif derecede bozukluğu olan bir hastada hastalığın ilerlemesi birkaç ay boyunca yavaşlarsa, düşüş hala devam ediyor ve hastanın veya aile üyelerinin, kişinin hafızasının tedavi olmadan hissedeceğinden daha yavaş bir şekilde gerilediğini hissedip hissetmediği açık değil.
İncelemenin bir diğer yazarı, Hollanda'daki Radboud Üniversitesi'nde nöroloji profesörü olan Edo Richard, “faydanın” hastaların veya bakıcıların “fark edebileceği” bir şeye dönüşmesi gerektiğini söyledi. Ekibinin anlamlı etkiyi ölçmek için kullandığı ölçümlere göre, ilaçların faydaları “hastalar ve bakıcılar tarafından hissedilmesi gereken minimum etkinin çok altındaydı.”
Ancak Dr. Kohlhaas, ilaçların “klinik açıdan anlamlı” olup olmadığının bakan kişinin gözünde olabileceğini ve “mevcut deneme ölçümlerinin demans hastaları için en önemli olanı her zaman yansıtmadığını” söyledi.
Richard, amiloidle mücadelede farklı yaklaşımlar benimseyen hem başarısız hem de onaylanmış ilaçları dahil etme kararını savundu ve şunları söyledi: “Bu ilaçların hepsi aynı proteini hedefliyor.” Dr. Nonino, ekibin lecanemab ve donanemab ile ilgili ayrı analizlerinin, tüm ilaçlar için “birleştirilmiş tahminle tamamen tutarlı” sonuçlara yol açtığını söyledi.
Eisai yaptığı açıklamada incelemeyi “bilimsel açıdan son derece kusurlu” olarak nitelendirdi ve şunları söyledi: “Dört yılı aşkın kapsamlı uzun vadeli klinik veriler ve dünya çapında on binlerce hastayla elde edilen gerçek dünya deneyimi, lecanemab alan hastaların tedaviden yararlanmaya devam ettiğini gösteriyor.”
Eli Lilly, “başarısız moleküller hakkındaki verileri onaylanmış ilaçlarla birleştirmenin, gözlemlenen faydayı yapay olarak sulandırdığını ve tek bir onaylanmış tedaviye ilişkin kanıtları yansıtmayan sınıf düzeyinde sonuçlara yol açtığını” söyledi.
Çalışma yazarları, insanlarda semptomların gelişmesini önleyip önleyemeyeceklerini görmek için şu anda piyasada bulunan iki ilaç hakkında daha fazla verinin yanı sıra hastalığın daha erken aşamalarında test edilen anti-amiloid ilaçlardan elde edilen sonuçların da olacağını belirtti. Yazarlar gelecekteki verilerin sonuçları değiştirmesini beklemediklerini söyledi.
Birçok araştırmacının halihazırda yapmakta olduğu diğer tedavi hedeflerine daha fazla odaklanılması çağrısında bulundular. Bu öneri uzmanlar tarafından daha geniş çapta kabul gördü.
Dr. Kohlhaas, “Anti-amiloid tedaviler Alzheimer'ı iyileştirmenin tek yolu olmayacak ve araştırmalar halihazırda daha geniş bir yelpazedeki biyolojik hedefleri hedefliyor” dedi. “Ancak, özellikle de analizin bize söyleyebileceklerini sınırlayan açık sınırlamalar varken, bunların sonuçlarını 'önemsiz' olarak göz ardı etmek doğru değil.”
Bir yanıt yazın