Hücre göçü, plazma membranının sürekli yeniden şekillenmesini gerektiren oldukça dinamik bir işlemdir. Özünde aktin polimerizasyonu ve membran çıkıntısını yönlendiren küçük Rho GTPase CDC42'dir. Ancak, Hsieh'in grubunun daha önce bildirdiği gibi (Peng ve ark., Hepatoloji 2018), kontrolsüz hücre iskeleti yeniden şekillenmesi, tümör hücrelerini epitelyal -mesenkimal geçişe veya hatta hücre ölümüne doğru itebilir. Bu nedenle, hücrelerin membran homeostazını korumak için hem CDC42 sinyalini nasıl aktive ettiğini ve söndürdüğünü açıklamak merkezi bir soru olmuştur.
Bu sayısında Doğa Kimyasal BiyolojisiLiao ve meslektaşları CDC42 aktivitesini sıkıca yöneten çift düzenleyici bir mekanizmayı tanımlar. CUL3 E3 ubikitin ligaz için bir substrat adaptörü olan KLHL23'ü, poliubikitasyon ve proteazomal degradasyon için Cdc42'yi hedefleyen kritik bir faktör olarak tanımlarlar. Çarpıcı bir şekilde, KLHL23 ve RHOGDI-aktif olmayan bir havuzda GDP'ye bağlı CDC42'yi stabilize eden iyi bilinen bir faktör-CDC42'nin anahtar II alanına bağlanma için komplo. Bu rekabetçi bağlanma özgüllüklerinin temelini oluşturur: KLHL23, bozulma için GTP'ye bağlı CDC42'yi seçici olarak hedeflerken, RHOGDI tercihen GSYİH'ya bağlı CDC42'yi bağlar ve erken reaksiyonu önlemek için sekestrasyon yapar.
Bu tamamlayıcı mekanizmalar CDC42 dinamiklerinin kesin uzamsal kontrolünü sağlar. KLHL23, sinyal rolü tamamlandıktan sonra aktif CDC42'yi ortadan kaldırırken, Rhogdi aktif olmayan havuzu gelecekte kullanım için korur. Bu işbirliği, uygun membran dinamiklerini koruyarak dengeli aktivasyon ve inaktivasyon döngüleri sağlar. Klinik önem iki örnekle vurgulanmaktadır: tümör hücrelerinde EMT veya nekrozu teşvik eden KLHL23 kaybı ve Beyin, kemik ve hendek-kosaki sendromu, gelişimsel bir bozukluğu, beyin, kemik ve hematopoietik sistemi etkileyen bir gelişimsel bozukluktan kaçınan Cdc42-Y64C mutasyonunu.
Birlikte, bu bulgular ilkesini vurgulamaktadır. “Dingiye veya harabe”: Tıpkı CDC42 aktivasyonunun göç için vazgeçilmez olduğu gibi, zamanında inaktivasyonu patolojik sonuçları önlemek için eşit derecede gereklidir. KLHL23'ü Rhogdi ile uyumlu olarak hareket eden yeni bir E3 ligaz olarak kurarak, bu çalışma Rho GTPazların düzenleyici manzarasını genişletir ve hem kanser ilerlemesini hem de gelişim hastalığını anlamak için yeni caddeler açar.
Liao, PC., Chang, HC., Liu, YC. ve ark. Membran homeostazını sağlayan KLHL23 ve RHOGDI koordinat Cdc42 inaktivasyonu. Nat Chem Biol (2025). https://doi.org/10.1038/s41589-025-02010-2
Peng JM, Bera R, Chiou CY, Yu MC, Chen TC, Chen CW, Wang TR, Chiang WL, Chai SP, Wei Y, Wang H, Hung MC, Hsieh SY. Aktin hücre iskeleti yeniden şekillenmesi, farelerde hepatom invazyonu ve metastaz için epitel-mezenkimal geçişi yönlendirir. Hepatoloji. 2018 Haziran; 67 (6): 2226-2243. doi: 10.1002/Hep.29678.
Bir yanıt yazın