Membran proteinleri gerçekten ne istiyor?

Membran proteinlerine olan ilgimiz çok pratik bir zorlukla başladı: Çözülmesi ve kristalleşmeleri bu kadar zorsa onları nasıl incelersiniz? Hidrofobik a-helisler kendilerini membranlara gömer, yapısal ve biyokimyasal çalışmayı kötü şöhretli hale getirir. Daha önceki çalışmalarımızda Adet kodubasit ama cesur bir soru sorduk: Hidrofobik tortuları (L, ​​I, V, F) nörolojik taşıyıcılarda polar olanlarla (q, t, y) sarmal yapılarını kırmadan çözünür hale getirmek için değiştirebilir miyiz?

Sürprizimize göre, cevap evet idi (Zhang ve ark. PNAS 2018; Karagön ve ark. Bu ikameler, kimyasal olarak farklı olsa da, korunmuş kat ve hatta işlev görür. Evrimin ders kitaplarının önerdiğinden daha fazla esnekliği tolere ettiğini hatırlattı. Ancak bu daha derin sorular ortaya koydu. Adet ikameleri laboratuvarda iyi çalışırsa, evrimin kendisi sessizce benzer kuralları kullanarak olabilir mi? Doğal proteinler zaten işlevlerini çeşitlendirmek, yeni ortamlara uyum sağlamak veya zararlı mutasyonlara karşı tamponlamak için bu tür hidrofobik -polar swaplara güveniyor mu? Bu sorular sadece akademik değil. Cevaplar şekli işlev. Evrimi tolerans eden ikameler, temel kıvrımları koruyabilir, ilaç direnci gibi farklı membran ortamlarında stabiliteyi koruyabilir. Buna karşılık, felaket ikameleri sıklıkla hastalığa neden olan varyantların altında yatar veya kritik protein-protein etkileşimlerini bozar, kanserden nörodejenerasyona kadar değişen koşullara katkıda bulunur.

Bu soruları cevaplamak, biyokimyanın ötesine geçilmesi gerekiyor kantitatif modelleme. Bu soruları kovalamak için uzaklaştırdık; Bir avuç taşıyıcıdan 504 benzersiz insan transmembran proteinleri ile milyonlarca olası varyant. Diye sorduk: Membran proteomunda kalıntı değişimine gizli bir mantık var mı?

_{Alphamissense patojenisite yapısal olarak bilinen alfa-sarmal transmembran proteinlerinin hidrofobik amino asitlerinden varyantların skorları. Genomik ve yapısal protein verileri üzerinde eğitilmiş makine öğrenimi algoritmalarından türetilen alphamissense skorları, amino asit ikamelerinin protein fonksiyonuna patojenik olma olasılığını tahmin eder. (Doi: 10.1007/s00239-025-10262-8)}

Cevaplar şaşırtıcıydı.

• Zararlı olmayı beklediğimiz bazı ikameler gibi F ↔ yçarpıcı bir şekilde tolere edildi. Fenilalanine tek bir hidroksil grubunun eklenmesi neden bu kadar nadiren dengesizleşiyor?
• Diğerleri gösterdi açık asimetri. Bir a> d ikamesi genellikle patojeniktir, ancak D> A nispeten güvenlidir. Evolution Ninder neden bir yönde diğerinden daha fazla?
• Ve sonra vardı Alanin. Mütevazi kalıntı olarak ortaya çıktı Evrimsel Hub – V ↔ T veya G ↔ n gibi olası olmayan takaslara adım adım ara maddelerden izin veren bir köprü. Alanine, imkansızı mümkün kılan moleküler bir “müzakereci” olarak hareket ediyor mu?

Bunu anlamak için döndük Evrimsel Oyun Teorisi.

Oyun teorisi, rasyonel “oyuncuların” sonuçlarının birbirine bağlı olduğunda nasıl karar verdiğini anlamak için ekonomide geliştirilen matematiksel bir çerçevedir. Burada biyolojiye uyarladık – proteinler veya organizmalar bilinçli olarak seçimler yaptıkları için değil, aynı matematiksel kurallar etkileşimlerini tanımlayabileceği için.

Ya ikameler ise Bir oyunda hareket ediyortortular istikrar ve işlev için yarışıyor veya işbirliği yapıyor mu? Aniden, kavramlar stokastik Nash dengesi Protein evrimi bağlamında mantıklıydı.

• Evrimsel olarak istikrarlı stratejiler (ESS): Bazı ikameler o kadar sağlam hale gelir ki evrim boyunca hakim olurlar.
• Kapsamlı formlar: Bazı ikameler doğrudan olmaz, ancak aşamalı yollarla gerçekleşir. Bunlar gibi karar ağaçları Oyun teorisinde, ara verilerin aksi takdirde engellenecek açık yollar.
• Mahkumun ikilemi: Alanine'nin rolü belki de en iyi anlaşılır. Alanine'de kalmak veya V veya T'ye geçmek için bir alandaki kalıntıların hayal edin (A'da kalmak), seçenekleri açık tutarak esnekliği korur. Ancak acil stabilite veya hidrofobiklik için kusur (V veya T) için sürekli cazibe vardır. Zamanla, bu tekrarlanan oyun Alanine'nin neden esnek bir merkez olarak devam ettiğini, aynı zamanda kutup-nonpolar asimetrilerin evrimde neden ortaya çıktığını açıklıyor.

^{TV ilişkisinin evrimi için Alanin merkezli model: Bu panel, Alanin (ALA) etrafında ortalanmış iki evrimsel yol göstermektedir. “Hidrofobikliğe giden yol” (A> V), tek baz değişiklikleri yoluyla alaninden Valine ve diğer polar olmayan amino asitlere (F, L, I, M, V) evrimi temsil eder. “Çözünürlüğe giden yol”, alaninden treonine (thr) evrimi gösterir. Her iki yol da yerel bir NASH dengesine ulaşmak olarak tanımlanır. (Doi: 10.1007/s00239-025-10262-8)}

Ancak analojiler yeterli değildir; Bu modellerin gerçek evrimsel verilerde tutulup dayanmadığını test etmemiz gerekiyordu. Bunun için çeşitli matematiksel araçlar çizdik: Parametrik olmayan korelasyon testleri Kalıntı frekansları arasında doğrusal olmayan ilişkileri yakalamak. Kısmi korelasyon analizi Korumayı kontrol etmek için, arka plan önyargılarından gerçek eş-evrimi parçalamak (Karagön ve ark. PLOS One 2024b). Bayes Çerçeveleri homologlar arasında evrimsel koruma ağırlığı. Ayrıca dahil ettik Hidropati ve yük analizleri Biyokimyasal kısıtlamaların öngörülen oyun dinamikleriyle uyumlu olup olmadığını test etmek için (Karagön A ve Karagöl T 2025).

Sonuçlar çarpıcıydı

Koruma için kontrol ettiğimizde, Alanin ve Valine ve Treonin arasındaki pozitif korelasyonlar çöktüMahkumun İkilem Modeli tarafından tahmin edildiği gibi: Alanin (A) bir merkez görevi görür, ancak bir kez V veya T, korelasyon düşer. Benzer şekilde, F ↔ y ikameleri güçlü bir pozitif korelasyon oluşturduaylar önce neyi ima ettiğini doğrulamak. Desenler simetrik değildi. A> D zararlı olabilirken, D> A genellikle tolere edilir. Bazı ikameler beklenmedik ittifaklar haline geldi. Sonuç olarak, çalışmamız, potansiyel olarak ilaç direnci ve kanserle mücadele etmeyi hedefleyebilecek fonksiyonel çeşitlendirme ile bağlantılı daha önce tanınmayan bir evrimsel dinamik önermektedir.

Başka bir deyişle, matematik biyolojiyle eşleşti. Ancak tBizi cevaplardan daha fazla soru ile bıraktı.

• Bu “oyunlar” tüm organizmalarda evrensel mi, yoksa farklı evrimsel baskılar altında mı değişiyorlar?
• Codon kullanım önyargıları oyun alanını eğebilir ve belirli evrimsel yolları diğerlerinden daha olası hale getirebilir mi?
• Ve en önemlisi; Evrim bu tür gizli yolları kullanıyorsa, Onları sömürebilir miyiz ilaç kaçışına dirençli proteinleri veya normal olarak inatçı membran proteinlerinin çözünür versiyonlarını tasarlamak mı?

Çalışmamız hikayeyi kapatmıyor; Yeni bir bölüm açar. Bu makale şunu gösteriyor: Evrim aynı oyunu başından beri oynuyor olabilir: sessizce, asimetrik ve şaşırtıcı esneklikle. Sizi bıraktığımız soru şudur: Proteinlerin evrimsel geleceklerini nasıl müzakere ettikleri konusunda başka neler kaçırdık?