Kanser hücrelerinde hiperaktif ribozom biyogenezi, tümör başlangıcı ve ilerlemesinin ayırt edici özelliğidir. Bu nedenle, önceki çalışmalarımız da dahil olmak üzere mevcut ribozomla ilişkili çalışmalar kanser hücreleri üzerinde yoğunlaşmıştır. RRNA metabolik süreci protein sentezi için kritiktir ve tümör oluşumu için artan protein sentezi gereklidir. İnsan kanserindeki rRNA metabolizması ile ilişkili genleri kapsamlı bir şekilde karakterize ettik ve rRNA metabolizması ile ilişkili bir gen exosc8'in proliferasyon-basılı fonksiyonlarını ve mekanizmalarını daha fazla araştırdık. [1, 2] (Exosc8, CRC'de rRNA metabolizması ile ilişkili bir onkogendir).
Aslında, ribozomlar mevcut yaşamdaki en eski moleküler makineler arasındadır ve mRNA'lardan bilgiyi elbette kanser olmayan hücreler de dahil olmak üzere hücreler içindeki fonksiyonel proteinlere dönüştürür. Son zamanlarda, bir dizi rapor, kısmen kanser dışı hücrelerin de protumorjenik tümör mikroçevresine (TME) katkıda bulunduğunu göstermiştir. Bu nedenle araştırmamızda bu soruları sorduk: (1) bu “kötü” kanser dışı hücrelerin de diğer kanser olmayan hücrelerden daha nispeten hiperaktif ribozom biyogenezine ihtiyacı olup olmadığı? (2) (1) doğruysa, “kötü” kanser dışı hücrelerde ribozom biyogenezinin hedeflenmesinin biyolojik sonucu nedir ve yaklaşım anti-tümör bağışıklığını yönlendirebilen yaklaşım mıdır?
Bununla birlikte, geleneksel dökme transkriptom incelemesi, numunelerdeki genel hücrelerin gen ifadelerini karıştırır, bu da hücreler arasındaki ifadeler, oranlar ve etkileşimler hakkında sınırlı ve belirsiz bilgilerle sonuçlanır. Neyse ki, tek hücreli RNA sekanslaması (SCRNA-seq) ve uzamsal transkriptomik (ST) teknolojileri, hücresel çözünürlükte transkriptomları karakterize ederek, hücre tiplerini ve ekspresyon profillerini tanımlayarak kanser anlayışımızı geliştirmiştir. Önceki bir çalışmada epitelyal-mezenkimal plastisite (EMP) programlarını tanımlamak için Actionet algoritması kullanılmış ve ScrNA-seq verilerinde EMP ile ilişkili korunmuş bir imza tanımladı [3]. Bu çalışmada, TME içindeki bireysel hücrelerin ribozom biyogenezini (ribozomal durum) karakterize etmek için genel bir imza geliştirerek, tek hücreli çözünürlükte intertumoral ribozom biyogenez sinyali ile tutarlı koordineli ekspresyon programlarını öğrenmek için negatif olmayan matris faktörlendirme (NMF) yaklaşımını kullandık. NMF yaklaşımı, kolorektal kanser (CRC) gibi katı tümörlerin TME'sinde önceki çalışmalarımızda kullanıldı. [4]prostat kanseri [5] ve glioma [6] (Figür. 1).
Şekil 1. NMF yaklaşımı, katı tümörlerin TME'sinde önceki çalışmalarımızda kullanıldı
73-Metageni ribozomal durum imzamızı ve büyük ölçekli insan pan-kanser SCRNA-seq verilerimizi kullanarak, stres yanıtı CD8 stres yanıtı dahil nispeten aktif ribozomal durumla benzersiz bağışıklık hücresi alt popülasyonlarını ortaya çıkardık.+ T hücresi (CD8+ Tstr), düzenleyici T hücreleri (Treg), immünosüpresif benzeri ve lipit ilişkili (LA)/ bağışıklık düzenleyici (Reg)-tümörle ilişkili makrofajlar (MRC1+ Tams). Bu hücre alt popülasyonları da olumsuz klinik sonuçlarla ilişkili bulunmuştur. İmmünokompeten in vivo modellerde etkili ve kabul gören bir ribozom biyogenezi inhibitörü olan CX-5461 kullanan ribozom hedefleme tedavisi gerçekleştirdik ve ScrNA-seq için gönderildik. Pan-cancer SCRNA-seq verilerindeki yukarıda belirtilen bulgular doğrultusunda, ribozom inhibisyonu bu hücre alt popülasyonlarını in vivo olarak anlamlı bir şekilde geri çekti (Figür. 2a). Ayrıca, ribozom inhibisyonu, lenfoid hücreli sitotoksik granül sekresyonu ve makrofaj pro-enflamasyon yeniden programlanmasını arttırdı (Figür. 2b), ancak uyarılmış bağışıklık kontrol noktası (IC) ekspresyonu (LAG3 gibi). Ribozomların hedeflenmesi, tümörleri anti-LAG3 immünoterapisine önemli ölçüde duyarlı hale getirerek güçlü tümör regresyonunu ve daha derin anti-tümör bağışıklık tepkilerini ortaya çıkarır (Figür. 2C) [7].
Şekil 2. Ribozom biyogenez blokajına duyarlı benzersiz bağışıklık hücresi alt popülasyonları.
Yayınlanan makalede bazı ilginç noktaları tartıştık. Bu blogda dört noktayı daha fazla tartışmak istiyoruz. (1) Ribozomal durum metagenleri, kanonik ribozomla ilişkili birkaç gen içerir. Kanonik ribozomal protein (RP) genlerinin bu imzaya dahil olmadığını belirttik [7]. Bu nedenle, ribozomal durum metagenlerimiz, tek hücreli veri kalitesi kontrolü gerektiğinde filtreleme (mitokondriyal) ribozomal L/S-protein genleri ile bozulmaz. Örneğin, (mitokondriyal) ribozomal genler ve birkaç bağışıklık geni Visium HD (FFPE V1 teknolojisi) verilerinden dışlanmış olsa da, ribozomal durum imzamız bu Visium HD verilerinde kullanılabilir. Gerçekten de, diğer ribozom projelerinde Visium HD de gerçekleştirdik ve bu ribozomal durum, ilgili genler ve ribozom biyogenez seviyesi arasındaki korelasyonu tek hücreli ölçekli çözünürlük ve uzamsal doğrulukla keşfetmemize yardımcı oldu.
Şekil 3. Ribozomal durum imzamız bu Visium HD verilerinde kullanılabilir
(2) Eşsiz “sıcak” ribozomal durum hücresi alt popülasyonları, protumorjenik ve immünosüpresif TME'de terapötik bir güvenlik açığı olarak işlev görebilir. Global ribozom blokajı, in vivo anti-tümör bağışıklık tepkilerini teşvik eder, ancak bazı IC'lerin ekspresyonunu da indükler [7]. Bu özellikler, ICB'den sonra daha iyi yanıtlar sergileyebilecek önceki çalışmalarımızda bildirilen bağışıklık aşırı hız TME fenotiplerine benzer gibi görünüyor. [8, 9] (CRC'de bağışıklık yüksek riskli alt popülasyonlar ve gastrik kanser prognozu ve TME'de CTSL/ZBTB7B hakkında yeni bilgiler).
(3) Bu makaleyi gönderdikten sonra, bulgularımızı onaylayan yeni yayınlanmış makaleler bulduk. Metge ve ark. tümör destekleyici makrofajlarda rRNA sentezinin arttığını ortaya çıkardı, bu da ribozom biyogenezinin tümör bağışıklık mikro-ortamını yeniden programlamak için hedeflenebilir bir bağımlılık olduğuna dair kanıt sağladı. [10]. Weller ve ark. Hedeflenebilir antijenler için bir kaynak olarak kanserde çeviri düzensizliğinin [11]bulgularımıza ve gözden geçirenin önerisine benzer şekilde [7]. Bu çalışmalar bu araştırmaya olan güvenimizi daha da artırmıştır.
(4) Bu çalışma, geliştirdiğimiz ilk kez kullanılan sahte immünofloresan yöntemidir [7]. Bu fikir, dokularda çok renkli immün boyamadan esinlenmiştir. Her hücrenin (nokta) renk yoğunluğu, karşılık gelen gen/imza seviyesini temsil ederken, her hücrenin (nokta) çoklu örtüşen renkleri genlerin/imzaların birlikte ifade edilip edilmediğini temsil eder. Bu nedenle, bu yöntem ST verilerini analiz etmek için yararlıdır.
Şekil 4. Bu çalışmada Visium HD ve ScrNA-seq temelli sahte immünofloresan.
Sonuç olarak, bu çalışma, TME'yi yeniden şekillendirmek ve klinik öncesi modellerde bağışıklık kontrol noktası blokajı (ICB) etkinliğini arttırmak için ribozom hedefleme tedavisine tek hücreli bir atl ve potansiyel mekanik anlayış sağlayan ilk çalışmadır. Bu çalışma, tümör ribozom biyogenezi üzerine yapılan önceki çalışmalarımızı daha da genişletmektedir. Çalışmamız, ribozom biyogenez blokajının immünosüransı eski haline getirebileceğini ve immünojenisitesi zayıf olan hastalarda ICB etkinliğini arttırmak için yeni stratejiler sağlayabileceğini ortaya koymaktadır.
Referanslar
1 Cui K, Gong L, Zhang H, Chen Y, Liu B, Gong Z ve ark. EXOSC8, ribozom biyogeneziyle ilişkili süreçleri düzenleyerek kolorektal kanser tümör oluşumunu teşvik eder. Onkogen. 2022; 41: 5397-5410.
2 Cui K, Liu C, Li X, Zhang Q, Li Y. İnsan kanserinde rRNA metabolizması ile ilgili genlerin kapsamlı karakterizasyonu. Onkogen. 2020; 39: 786-800.
3 Cook DP, Vanderhyden BC. Kanserde epitelyal-mezenkimal plastisitenin transkripsiyonel nüfus sayımı. Sci Adv. 2022; 8: EABI7640.
4 Liu B, Li S, Cheng Y, Şarkı P, Xu M, Li Z ve diğ. Farklı çok hücreli immünosüpresif hub'lar, sol ve sağ taraflı kolon kanserleri için farklı müdahale stratejileri sağlar. Hücre Rep Med. 2024; 5: 101589.
5 Cheng Y, Liu B, Xin J, Wu X, Li W, Shang J ve diğ. Tek hücreli ve uzamsal RNA sekanslaması, erken ve geç başlangıçlı prostat kanserinde farklı mikroçevreleri ve ilerleme imzalarını tanımlar. Nat yaşlanma. 2025; 5: 909-928.
6 Wan Q, Wu X, Zhou J, Wu W, Cao Y, Sun C et al. Hipoksi ile ilişkili yüksek riskli hücre alt popülasyonu, glioma ilerlemesini belirgin bir şekilde arttırır. Adv Sci (Weinh). 2025; 12: E2416231.
7 Cui K, Liu B, Gong L, Wan Q, Tang H, Gong Z ve diğ. Hedefleme ribozomları tümör mikroçevresini yeniden programlar ve kanser immünoterapisini arttırır. Br J Kanser. 2025.
8 Cui K, Yao S, Liu B, Sun S, Gong L, Li Q ve diğ. Gastrik kanserde CTSL ve ZBTB7B tarafından tanımlanan yeni bir yüksek riskli alt popülasyon. Br J Kanser. 2022; 127: 1450-1460.
9 Cui K, Yao S, Zhang H, Zhou M, Liu B, Cao Y ve diğ. Kolorektal kanserde FOXP3 ve CTLA4'ün anormal ekspresyonu ile bir bağışıklık aşırı riskli alt popülasyonun tanımlanması. Onkogen. 2021; 40: 2130-2145.
10 Metge BJ, Williams L, Swain CA, Hinshaw DC, Elhamamsy AR, Chen D ve diğ. Ribozomal RNA biyosentezi, meme kanseri ilerlemesini desteklemek için tümörle ilişkili makrofajları fonksiyonel olarak programlar. Kanser Res. 2025; 85: 1459-1478.
11 Weller C, Bartok O, McGinnis CS, Palashati H, Chang TG, Malko D ve diğ. Hedeflenebilir antijenler için bir kaynak olarak kanserde çeviri düzensizliği. Kanser hücresi. 2025; 43: 823-840 E818.
Bir yanıt yazın