Tüberküloz (TB), sadece 2023'te yaklaşık 10 milyon enfeksiyona ve 1.25 milyondan fazla ölüme neden olan dünyanın en ciddi bulaşıcı hastalıklarından biri olmaya devam ediyor. Tedavideki gelişmelere rağmen, özellikle ilaca dirençli TB formları daha yaygın hale geldiğinden, hastalığın kontrol edilmesi zordur. Mevcut tedavi rejimi, aylar boyunca birden fazla antibiyotik almayı içerir, genellikle hastaların tam kursa bağlı kalmasını zorlaştıran yan etkilerdir. Bu sadece iyileşmeyi etkilemekle kalmaz, aynı zamanda ilaca dirençli TB'nin yayılmasına da katkıda bulunur. Mevcut tedavilerden farklı şekillerde çalışan yeni, daha etkili ilaçlara acil bir ihtiyaç vardır.
Çalışmamız, JNJ-6640hangi öldürür Mycobacterium tuberculosis, TB'ye daha önce hiç yapılmamış bir şekilde neden olan bakteriler. Bir bakteriyel enzimi bloke ederek çalışır Purfbu moleküllerin üretiminde kritik bir rol oynar pürinler. Purinler, hücrelerin genetik materyali, ayrıca enerji depolama ve hücre sinyali için DNA ve RNA için temel yapı taşlarıdır. Tüm canlı hücreler büyümek ve hayatta kalmak için pürinlere ihtiyaç duyar ve bakteriler Mycobacterium tuberculosis bir istisna değildir. Bakteriler Purinler olarak bilinen belirli bir metabolik yolu kullanarak De Novo purin biyosentez yolu. Yoldaki ilk enzim olan Purf bloke edilirse, bakteri pürinleri sıfırdan yapamaz, bu da hayatta kalma yeteneğini ciddi şekilde engeller. Bu, Purf'i ilaç geliştirme için ilginç ama daha önce keşfedilmemiş bir hedef haline getirdi.
Çalışmamızda, JNJ-6640 molekülünü, tüm hücre taraması olarak bilinen bir yöntemle keşfettik, burada binlerce kimyasal bileşiğin, hangilerinin çoğaltılmasını engelleyebileceğini görmek için canlı bakterilere karşı test edildik. JNJ-6640 laboratuvar testlerinde güçlü anti-TB aktivitesi gösterdikten sonra, genetik analiz, protein çalışmaları ve mikroskopi dahil olmak üzere bir dizi gelişmiş teknik kullandık, özellikle purf içinde hedeflediğini ve engellediğini doğrulamak için Mycobacterium tuberculosis.
JNJ-6640'ın PURF'ye nasıl bağlanabileceğine dair bir tahmin gösteren hesaplama modeli (Şekil 2B)
PURF'yi hedeflemenin en önemli endişelerinden biri, TB bakterilerinin purinleri veya yapı taşlarını alarak kendilerini “kurtarabilmeleri”, çevrelerinden, Purine Kurtarma Yolu. Konaktan pürinler (yani hasta) pürin sentezindeki bloğu telafi edebilseydi, ilaç daha az etkili olacaktır. Bunu ele almak için, TB enfeksiyonu için en alakalı alan olan hem insanlardan hem de farelerden akciğer dokusunda pürin seviyelerini ölçtük ve bu seviyelerin PURF fonksiyonunun kaybını telafi etmek için çok düşük olduğunu gösterdik. Başka bir deyişle, TB bakterileri, bu yol engellenirse hayatta kalmak için vücuttaki pürinleri kurtarmaya güvenemez.
Önemli olarak, JNJ-6640 sadece laboratuvar kültürlerinde etkili değildi. TB'nin fare modellerinde, uzun etkili enjekte edilebilir bir ilacın enjekte edilebilir bir formu kullanarak test ettik ve akciğerlerdeki TB bakterilerinin sayısını önemli ölçüde azalttığını gösterdik. Bu sonuçlar, PURF'nin bloke edilmesinin, canlı organizmalarda TB bakterilerini öldürmenin de uygun bir yolu olduğunu göstermektedir. Bulgular ayrıca, mevcut tedavi rejimlerine JNJ-6640 gibi bir PURF hedefleme molekülü eklenmesinin, özellikle TB'nin ilaca dirençli suşlarına karşı onları daha etkili hale getirebileceğini düşündürmektedir.
Özetle, çalışmamız TB ilaç gelişiminde umut verici yeni bir strateji vurgulamaktadır. Daha önce kullanılmamış bir metabolik yolu hedefleyerek, sadece TB bakterilerini öldürmek için yeni bir yol bulmakla kalmadık, aynı zamanda bu yaklaşımın bu ölümcül hastalığı, özellikle en zor ve ilaca dirençli formlarında nasıl davrandığımızı dönüştürebileceğine dair güçlü kanıtlar sağladık.
Bir yanıt yazın