T hücrelerinin hücre-jel hibritle yakalanması

Antijene özgü T hücresi yakalamasında afinite bariyeri

Nadir, antijene özgü T lenfositlerinin tanımlanması ve izole edilmesi hem araştırma hem de klinik immünoterapide merkezi bir zorluk olmuştur. T hücresi reseptörleri (TCR'ler) tipik olarak çok düşük afinitesi olan peptit-MHC (PMHC) komplekslerine bağlanır (10⁻⁴ ila 10⁻⁶ m ayrışma sabitleri). Bu zayıf sinyali yükseltmek için multimerik PMHC probları kullanılırken, genellikle duyarlılık ve özgüllük arasındaki bir dengeden muzdariptir. Yüksek vahşi problar, klinik faydalarını sınırlayarak hedef dışı T hücrelerine spesifik olarak dahil edebilir.

Canlı antijen sunan hücreler (APC'ler) bir alternatif sunar, ancak kendi problemleri ile gelirler-yani stokastik antijen işleme, sürekli MHC cirosu ve depolama ve tekrarlanabilirlikteki zorluklar. Bu sorunlar, spesifik T hücresi hedeflemesi için istenen antijenleri tutarlı bir şekilde sunmayı zorlaştırır.

İmmünolojik sinaps zayıf PMHC-TCR etkileşimini güçlendirir

Doğa zayıf TCR-PMHC etkileşimine bir çözüm geliştirmiştir: immünolojik sinaps (IS). IS, T hücreleri ve APC'ler arasında, zayıf bağlanma afiniteleri ile bile kararlı, uzun ömürlü temas sağlayan özel bir hücre-hücre kavşağıdır. Bu temas bölgesi, supramoleküler aktivasyon kümelerine (SMAC'ler), aktin hücre iskeleti yeniden düzenlemesine ve trogositoz gibi membran değişim süreçlerine reseptörlerin organizasyonu ile karakterizedir.

Bu doğal fenomeni, korunmuş membran protein fonksiyonuna sahip, ancak hücre içi hidrojelasyon yoluyla arttırılmış stabiliteye sahip polimerize antijen sunan hücreler (PAPC'ler)-hücre benzeri yapılar oluşturarak kullandık. Bu PAPC'ler, iyi yüzey moleküllerini (örn., MHC-I, CD80, CD86, ICAM-1) ve bona fide indüklemek için canlı hücre etkileşimlerini taklit eder. Sonuç: Canlı hücrelerin dezavantajları olmadan, Cognate T hücrelerinin iyileştirilmiş seçiciliği ve fonksiyonel etkileşimi.

Polimerize hücresel sistem

Polimerize antijen sunan hücrelerin (PAPC'ler) geliştirilmesi, foto-aktifleştirilmiş hücre içi polimerizasyon yoluyla mühendislik biyomimetik hücre-hel-hibrid sistemlerine ayrılmış kapsamlı araştırma çabalarına dayanmaktadır. Bu yenilikçi yaklaşım, canlı hücrelerin fotopolimerize edilebilir monomerler ile aşılanmasını ve ışık tetiklemeli kimya kullanılarak içten dışa polimerize olmasını sağlar. Sonuç, plazma zarının akışkanlığını ve doğal organizasyonunu korurken sitoplazmanın yapısal bütünlüğünü koruyan sağlam bir hücre jeli yapısıdır.

En önemlisi, membranın korunması, bu hibrit hücrelerin, T hücreleri ile immünolojik sinaps oluşumu gibi hücre yüzeyinde biyolojik olarak ilgili etkileşimleri korumasına izin verir. Bu yetenek platformu bağışıklık hücresi yakalamasının ötesinde geniş ölçüde uygulanabilir hale getirmiştir. Önceki çalışmalarda, hücre-jel melezleri doku mühendisliğinde iskele bileşenleri olarak, tuzak olarak patojen nötralizasyonunda, proteomik için membran protein izolasyonunda ve modüler hücresel arayüzler oluşturmak için sentetik biyolojide başarılı bir şekilde kullanılmıştır.^1-5.

Bu çalışmada, süperparamanyetik nanoparçacıklarla önceden yüklenen dendritik hücrelerden PAPC'ler üreterek bu platformu bağışıklık uygulamaları için uyarladık. Polimerizasyondan sonra PAPC'ler, olağanüstü stabilite (örn., Liyofilizasyon ve rehidrasyona dayanarak), kinetik olarak tahrikli peptit replasmanı yoluyla uzun süreli antijen sergiledi ve canlı hücre dinamiklerini taklit eden seçici T hücresi etkileşimi gösterdi.

Sentetik hidrojellerin mekanik dayanıklılığını canlı hücrelerin biyolojik özgüllüğü ile birleştirerek, bu hücre jeli hibrid sistemi, T hücresi yakalama ve diğer hücre-hücre etkileşim çalışmaları için güçlü ve ayarlanabilir bir strateji sunar.

Antikanser ve antiviral T hücresi yakalamasında uygulamalar

Bu platformun kanser immünoterapisi ve antiviral araştırmalar üzerinde derin etkileri vardır. Tümör taşıyan fare modellerinde, tümör antijenleri ile yüklenen PAPC'ler, tümör reaktif CD8+ T hücrelerini etkili bir şekilde zenginleştirerek, benimseyen hücre tedavisinde kullanıldığında sitotoksik aktivitelerini ve terapötik sonuçlarını önemli ölçüde arttırır.

Paralel olarak, PAPC'ler, nadirlikleri ve düşük afiniteleri nedeniyle geleneksel tetramer boyaması ile sıklıkla tespit edilmeyen hedefler olan zorunlu neoantijene özgü T hücrelerinin tespit edilmesini sağladı. PAPC'leri kullanarak, bağışıklık kontrol noktası blokajından sonra MC38 tümör taşıyan farelerde ADPGK ve REPS1 gibi neoantijenlere özgü T hücrelerini zenginleştirebildik.

İnsan uygulamaları da gösterildi. Monoallelik HLA-A'yı tasarladık02: 01-HEK293T hücrelerini CMV PP65 gibi viral antijenleri sunabilen PAPC'lere eksprese eden. CMV-seropozitif insan donörlerinin periferik kanından, PP65'e özgü CD8+ T hücreleri başarıyla izole edildi. Ek olarak, HLA-A'dan Mart-1 antijeni zenginleştirilmiş melanoma özgü T hücreleri ile yüklenen PAPC'ler02:01 İn vitro insan melanom hücrelerine karşı güçlü sitotoksisite sergileyen transgenik fareler.

Biyomalzemelerde ve immünoterapide gelecekteki beklentiler

Bu çalışma, canlı hücrelerin yapısal sadakatini sentetik sistemlerin modülerliği ve stabilitesi ile birleştiren yeni nesil biyomimetik problar sunmaktadır. İmmünolojik sinapstan yararlanarak ve pasif PMHC bazlı probların doğal sınırlamalarını aşarak, polimerize APC'ler, antijene özgü T hücresi yakalama için sağlam, ölçeklenebilir ve çok yönlü bir çözüm sağlar.

Çeşitli antijenler sunma, gerçek T hücresi aktivasyonunu indükleme ve fonksiyonel lenfositlerin manyetik saflaştırılmasına izin verme yetenekleri, bu teknolojiyi hem temel immünoloji hem de klinik çeviri için değerli bir araç olarak konumlandırır – özellikle kişiselleştirilmiş kanser aşıları ve T hücresi terapileri çağında.

Sentetik biyoloji ve malzeme bilimi birleşmeye devam ettikçe, hücre -jel hibrid platformu bağışıklık teşhisi, benimsenen immünoterapi ve neoantij keşfinde bir temel taşı olabilir.

Daha fazla bilgi için buradan tam makaleyi okuyun

Yazar hakkında

Che-Ming (Jack) Hu, Tayvan, Academia Sinica, Biyomedikal Bilimler Enstitüsü'nde araştırma görevlisidir. Özellikle immünolojideki temel engellerle başa çıkmak için biyomalzemeler uygulamaktan heyecan duyuyor.