HIV aşısı etkinliğini arttırmak için NK hücrelerini yeniden taklit etmek

Kırk yılı aşkın araştırmalara ve HIV tedavisi ve önlenmesinde önemli ilerlemelere rağmen, güvenli ve yaygın olarak etkili bir HIV aşısı küresel sağlıktaki en büyük karşılanmayan ihtiyaçlardan biri olmaya devam etmektedir. Antiretroviral tedavi (ART), maruziyet öncesi profilaksi (PrEP) ve düzenli testler gibi araçlar iletim oranlarının azaltılmasına yardımcı olmuştur, ancak bu stratejiler tutarlı kullanım ve uzun süreli erişime dayanmaktadır. Salgıyı gerçekten sona erdirmek için, hala güvenli, dayanıklı ve herkes için erişilebilir bir aşıya ihtiyacımız var. Geleneksel HIV aşı tasarımı öncelikle, büyük ölçüde uyarlanabilir bağışıklık sistemine dayanarak sağlam antikor ve T hücresi tepkileri üretmeye odaklanır. Bununla birlikte, büyüyen bir araştırma grubu, bu geleneksel yaklaşımın doğuştan gelen bağışıklık sisteminin, özellikle doğal katil (NK) hücrelerinin kullanılmayan potansiyelini göz ardı edebileceğini düşündürmektedir. Bu hızlı etkili bağışıklık hücreleri, vücudun viral enfeksiyonlara ve tümörlere karşı ilk savunma hattında kritik bir rol oynar ve etkili aşıya bağlı bağışıklığa önemli katkıda bulunanlar olarak kabul edilmektedir.

NK hücreleri, birçok rolü arasında, antikorların enfekte olmuş hücrelere bağlandığı ve NK hücreleri tarafından eliminasyon için onları “işaretleyen” bir işlem olan antikora bağlı hücreye bağlı sitotoksisiteye (ADCC) katılabilir. ADCC, korumanın potansiyel bir bağışıklık korelasyonu olarak ortaya çıktığı için bu fonksiyon HIV aşısı araştırmasına özellikle ilgi çekicidir. Özellikle, Tayland'da iletilen ve HIV edinimini azaltmada mütevazı etkinliği (%31) gösteren ilk işaretli RV144 denemesi, aşıya bağlı ADCC'nin gözlemlenen korumaya katkıda bulunmuş olabileceğini gösteren. Bu bulgular, aşı etkinliğini artırmak için NK hücrelerinin nasıl manipüle edilebileceğini düşünmenin kapısını açtı. Bu konsept üzerine bina, son çalışmamız NPJ aşıları bu fikri daha fazla araştırdı. Çalışma, başlıklı “Bir HIV aşı platformunda sitotoksik bellek benzeri NK hücre tepkilerini arttırmak için yeni oral adjuvan–“ HIV aşı rejiminin bir parçası olarak NK hücre fonksiyonunu geliştirmek için yeni bir yaklaşımı araştırır.

Aril hidrokarbon reseptörü (AHR) agonistleri kanser ve otoimmün hastalıklarda kapsamlı bir şekilde incelenmiş olsa da, antiviral bağışıklıktaki rolleri – özellikle NK hücre tepkilerinin şekillendirilmesinde – HR nispeten yetersiz kalmıştır. Çalışmamız bu bilgi boşluğunu kapatmaya ve AHR agonisti olan oral indol-3-karbinolün (I3C) AHR yolu ile etkileşimi yoluyla RV144 benzeri bir aşı platformunun etkinliğini artırıp artıramayacağını belirlemeye çalıştı. Bu hipotezi test etmek için, canlı bir zayıflatılmış viral vektör (ALVAC) bir rekombinant HIV zarf proteiniyle (gp120) birleştiren RV144 aşı platformunu çoğaltmak için tasarlanmış klinik öncesi bir fare modeli kullandık. I3C, bağışıklık tepkilerini geliştirme yeteneğini değerlendirmek için aşı boyunca oral olarak uygulandı.

I3C alan farelerin, tipik olarak “bellek benzeri” davranışı olan olgun, yüksek sitotoksik NK hücrelerinde bulunan KLRG1 reseptörlerini eksprese eden daha fazla sayıda NK hücresi olduğunu bulduk. Bu KLRG1⁺ NK hücreleri, aşı antijenlerine yeniden maruz kaldığında daha fazla sitotoksik yanıtlar gösterdi ve aşı tarafından indüklenen antikorlar ve T hücreleri ile koordinasyonda daha etkili çalışma potansiyeli ortaya koydu. Önemli olarak, epigenetik analizimiz, I3C'nin NK hücrelerinde uzun süreli modifikasyonları tetikleyebileceğini ve potansiyel olarak dayanıklı bağışıklık temelini, uzun süreli korumanın gerekli olduğu HIV aşısı gelişiminde özellikle değerli bir özellik oluşturabileceğini düşündürmektedir. NK hücrelerinin antijenlerle önceki karşılaşmaları “hatırlama” yeteneği, sadece B ve T hücrelerinin bağışıklık belleğine sahip olduğu uzun süredir devam eden inancı meydan okuyor ve bu içgörü, dayanıklı aşı koruması hakkında nasıl düşündüğümüzü önemli ölçüde değiştirebilir. Sitotoksik aktivitelerinin ötesinde, NK hücreleri, uyarlanabilir bağışıklık tepkilerinin şekillendirilmesine yardımcı olan interferon-gama (IFN-y) gibi sitokinleri salgılayarak daha geniş bağışıklık ortamını da etkiler. AHR aktivasyonu yoluyla NK hücre aktivitesini arttırarak I3C, daha koordineli, çok katmanlı bir bağışıklık tepkisini teşvik edebilir-bu, bağışıklık sisteminin doğuştan gelen ve uyarlanabilir kollarını etkili bir şekilde köpüren.

Bulgularımız, HIV aşı araştırmalarında bağışıklık hedeflerinin kapsamını genişletmenin öneminin altını çizmektedir. Sadece nötralize edici antikorları veya sitotoksik T hücresi tepkilerini ortaya çıkarmaya odaklanmak yerine, yeni nesil aşılar, NK hücrelerini kapsamlı bir immünolojik stratejinin bir parçası olarak aktive etmek için tasarlanabilir. Bu entegre yaklaşım aşı etkinliğini artırabilir, dayanıklılığı artırabilir ve çeşitli HIV suşlarına karşı daha iyi koruma sağlayabilir. Daha fazla araştırma – insan denemeleri de dahil olmak üzere – bu çalışma, doğuştan gelen bağışıklık sistemini klasik aşı tasarımı ile birleştiren yeni bir yön sunar. Ayrıca, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin sadece künt, kısa süreli bir savunma değil, bağışıklığımızın esnek ve eğitilebilir bir parçası olduğu konusunda artan anlayışını desteklemektedir. Dahası, çalışmamız, doğuştan gelen bağışıklığın sadece spesifik olmayan bir savunma mekanizması değil, aynı zamanda eğitilebilen, geliştirilebilen ve stratejik olarak konuşlandırılabilen dinamik ve uyarlanabilir bir sistem olduğu genişleyen kabulüne katkıda bulunmaktadır. NK hücrelerinin aşı bağlamında nasıl işlediğini ortaya çıkarmaya devam ettikçe, daha güçlü, daha uzun ömürlü ve daha adil koruma sağlayan aşılar tasarlamanın yeni yollarını bulabiliriz.