2020'de CD44'ün, daha önce kimya topluluğunda yazdığımız demir endositozuna aracılık ederek kanser hücresi plastisitesinde önemli bir protein olduğunu bildirdik. CD44, kanser kök hücre nişinin yanı sıra birçok hücre tipinde bulunan bir hücre yüzeyi proteinidir (bazen persister kanser hücresi nişi olarak da adlandırılır). Önemli olarak, birçok ortamda, dendritik hücreler, makrofajlar ve T hücreleri gibi bağışıklık hücreleri dahil olmak üzere aktif hücreler için bir “markör” olarak kullanılır. Gerçekten de, 1990'dan beri CD44'ün hücrelerde hiyalüronik asit için prensip reseptörü olduğu bilinmektedir.1 ve glikanı endositoz yoluyla alır2.
CD44 ne yapar?
Önceki Çalışmamız3 Persister kanser hücreleri, CD44'ün diğer hücre tiplerinde metal ithalatında rol oynayabileceğini ve geniş bir hücre yelpazesinde hücre plastisitesini düzenleyip düzenleyemeyeceğini merak etmemizi sağladı. Bu süreci, kandan izole edilen primer monositlerden türetilen makrofajlarda incelemeye başladık. Bu sistemi kullanarak, enflamatuar makrofaj aktivasyonu sırasında, hücrelerin ağırlıklı olarak bakır, demir, kalsiyum ve magnezyum dahil CD44 üzerinden metalleri aldığını bulduk.4. İlginç bir şekilde, kanonik bakır taşıyıcılarının bakır alımı üzerinde marjinal bir etkisi oldu.
Bakır nereye gidiyor ve ne yapıyor?
CD44 tarafından alınan bakır, hücrelerin mitokondrisinde birikir, burada hidrojen peroksit kullanılarak bir reaksiyonda NAD (H) 'nin karşılıklı dönüşümünü katalize eder. Bu, biyolojideki temel reaksiyonlardan biri olarak, önemli ve her yerde bulunan bir metaboliti ima eden kimya topluluğuna özellikle ilgi çekici olabilir, 1980'de daha önce tanımlanmış ancak literatürde büyük ölçüde göz ardı edilen bir reaksiyon olan +2 oksidasyon durumunda (Cu (II)) bakır gerektirir.5.
Bu süreçleri daha fazla araştırdık ve bakır ve makrofaj hücre plastisitesine müdahale edebilecek küçük moleküller için tarandık. Bu metodolojiyi kullanarak Metformin'i bu süreçler üzerinde bir etkisi olarak tanımladık. Gerçekten de, metformin 1929'da Cu (II) ile kompleksler oluşturdukları bildirildi.6 Ve daha önce mitokondride biriktiğini gözlemledik7. Metformin, Cu (II) ile 2: 1 bir kompleks oluşturduğundan, iki biguanid'i bir bağlayıcı ile birbirine bağlayan yeni bir molekül tasarladık – daha sonra supformin olarak adlandırdık. Bu, doğal entropik etkiyi değiştirir ve iyi Hücre plastisitesine müdahale ederken metforminden 5000 daha yüksek bir potansiyeli vardır.
Mitokondriyal bakır şelasyonunun etkileri nelerdir?
Supforminin makrofajlarda hücre metabolizmasını yeniden programlayabildiğini ve toplam NAD (H) seviyelerini azaltabileceğini bulduk. Bu metabolitler, Krebs döngüsü de dahil olmak üzere birçok metabolik süreç için çok önemli olduğundan, asetil-CoA ve alfa-ketoglutaratın öne çıktığı birkaç metabolitin değişmiş seviyelerini gözlemledik. Bu iki metabolit, hücre çekirdeğinde histon demetilasyonu ve asetilasyon için çok önemlidir, bu nedenle seviyelerini değiştirmek sonuçta hücrenin epigenetik manzarasında değişikliklere yol açacaktır. Epigenetik manzaradaki değişiklikler, hücre fenotipindeki değişikliklerle doğaldır. Gerçekten de, supformin tedavisi epigenetik yeniden programlamaya daha az inflamatuar bir duruma yol açar.
Son olarak, bu farelerin hayatta kalmasını kurtarabileceğimiz sepsis hayvan modellerinde de gözlendi.
Bu çalışma, bizce, kimyasal biyolojinin ve kimyasal reaktivite anlayışının hücre biyolojisinde büyük keşiflere nasıl yol açabileceğine dair iyi bir örnektir.
CD44, demir bakımından zengin kanser kök hücrelerini işaretler
Demir metabolizması ve homeostaz, bağışıklık hücreleri ve elbette kanser de dahil olmak üzere çeşitli ortamlarda incelenmiştir. Yakın tarihli bir çalışmada, CD44'ün özellikle demir açısından zengin hücreleri işaretlediği gösterilmiştir.8TFR1-zengin hücreler bunu başaramadı. Böylece CD44, demir bakımından zengin olan persister kanser hücrelerini tanımlamak için kullanılabilir. Bu çalışma ayrıca bu hücrelerin, bu organellerde lipit bozulmasını başlatmak için lizozomal demir biyolojisini kullanan küçük moleküllerle özel olarak hedeflenebileceğini göstermiştir.
Referanslar
1 hücre. 1990 29 Haziran; 61 (7): 1303-13. doi: 10.1016/0092-8674 (90) 90694-A
2 J Hücre Sci. 1993 Eylül; 106 (Pt 1): 365-75. doi: 10.1242/jcs.106.1.365
3 Nat Chem. 2020 Ekim; 12 (10): 929-938. doi: 10.1038/s41557-020-0513-5
4 Doğa. 2023 Mayıs; 617 (7960): 386-394. doi: 10.1038/s41586-023-06017-4
5 Biol Trace Elem Res. 1980 Eylül; 2 (3): 159-74. doi: 10.1007/bf02785352
6 ber. dt. kimya. GES. 1929, 1390–1398. doi: 10.1002/cber.19290620604
7 PLOS ONE. 2018 6 Kasım; 13 (11): E0206764. doi: 10.1371/journal.pone.0206764
8 Doğa, 2025, doi: 10.1038/s41586-025-08974-4
Referans: Sunier ve diğerleri, iltihaplanmayı yönlendiren ilaç verilebilir bakır sinyalli bir yol, Doğa2023, 617, 386–394, doi: 10.1038/s41586-023-06017-4
Bir yanıt yazın