Bu kanser topluluk platformu muhtemelen kanser hücresi yayılmasının vücutta ne kadar önemli olduğunu ve bunun metastazlara nasıl yol açtığını kabul edecektir. Tümör ve sonuçta ortaya çıkan kanser metastazına sahip birinin ailesinde kişisel bir durumla karşı karşıya kaldığımda, birçok okuyucunun kendilerini tanımlayabileceği bir durum, bu da araştırmadaki birçok konuda olduğu gibi kişisel bir mesele haline geldi. Bu yazarın görüşüne göre, bilimde birçok arayış seçeneği oldukça kişisel bir motivasyona sahiptir. Metastaz tedavisi söz konusu olduğunda onkologların çok fazla seçeneği olmadığını görmek neredeyse cesaret kırıcıdır. Bazı durumlarda invaziv ameliyat önlemleri veya radyasyon tedavisi uygulanabilir ve bazı durumlarda kemoterapi bir fark yaratabilir. Bununla birlikte, sonuçta kanser ölümlerinin yaklaşık% 90'ı vücuttaki kanser hücresi yayılmasından kaynaklanmaktadır.
Kanser hücreleri oldukça proliferatif olabilir veya 'persister kanser hücresi nişine' ait olabilir
Katı tümörler sadece bir kanser hücresi kütlesi değildir, aynı zamanda karmaşık bir mikroçevreye sahiptir, genellikle bağışıklık hücreleri, kanserle ilişkili fibroblastlar ve diğerleri ile sızdırılır. Önemli olarak, kanser hücrelerinin kendileri (basit bir şekilde) hızlı büyüyen çoğalma ve yavaş büyüyen daha fazla plastik hücreye bölünebilir. Hücre proliferasyonunu hedefleyen tedavilere refrakter olan persister kanser hücresi nişinin bulunabileceği ikincisidir. Ne yazık ki onkologların çok az seçeneği var, çünkü emrinde bulundukları silahlar çoğalan hücreleri hedefliyorlar. Ama daha da önemlisi, birçok insanın zihninde, bu hala yeni terapi için paradigma gibi görünüyor: kanser büyümesini hedef. Peki ya kanser yayılması?
Salinomisin Lizozomlarda Demir Sizatlar ve Özellikle Kanser Kök Hücrelerini Öldürür
Sahadaki hikayemiz, on yıldan fazla bir süre önce başladı, sahadaki ilk yayınımız Persister kanser hücrelerinin (genellikle kanser kök hücreleri olarak da adlandırılır) Iron'a bağımlı olduğunu açıklayan1onları ferroptoz adı verilen bir sürece daha savunmasız hale getirme2-3. Bu, temel bir bilimsel bakış açısından ilginçti ve aynı zamanda demirin salinomisin ve güçlü türev ironomin ile persister kanser hücrelerinde uyuşturulabilir olduğunu bulduğumuz için yeni bir terapötik öncül verdi. Bu çalışma ile bir noktada hakemlerle zor zamanlar geçirdik: Salinomisin tümörün büyüklüğünü hedeflemiyor ve genel tümör boyutu üzerinde çok orta derecede etkileri yok, ancak kanser hücresi yayılmasına yol açan hücreleri seçici olarak öldürüyor. Ama bu işi özel kılan şey budur ve burada bir noktaya değinmek için çok savaşmak zorunda kaldık. Daha sonra organoid modellerde etkinlik gösteren ön ilaçlar da dahil olmak üzere ironomiden daha güçlü türevler geliştirmeye devam ettik.
Bu araştırmayı daha da ileri götürdüğümüzde, demir aktive edici bir alan ile kaynaşmış bir lizozom hedefleme alanı olan yeni bir molekül geliştirdik. Bu molekül sınıfı, lizozomal demiri spesifik olarak aktive edebilir ve tercihen hücre kültürü sistemlerinde ve taze insan tümörlerinin biyopsilerindeki persister kanser hücrelerini/ kanser kök hücrelerini öldürür9.
CD44, metalleri alarak bir hücre plastisite regülatörüdür
Bu çalışma keşifimize yol açtı CD44, demir endositozuna aracılık ederek kanser hücresi plastisitesinde önemli bir proteindir.4. CD44, persister kanser hücrelerinin yanı sıra birçok hücre tipinde bulunan bir hücre yüzeyi proteinidir. Önemli olarak, birçok ortamda, dendritik hücreler, makrofajlar ve T hücreleri gibi bağışıklık hücreleri dahil olmak üzere aktif hücreler için bir “markör” olarak kullanılır. Gerçekten de, 1990'dan beri CD44'ün hücrelerde hiyalüronik asit için prensip reseptörü olduğu bilinmektedir.5 ve endositoz yoluyla hiyalüronatları alır6. Persister kanser hücreleri üzerindeki önceki çalışmamız, CD44'ün diğer hücre tiplerinde metal ithalatında rol oynayamayacağını ve geniş bir hücre yelpazesinde hücre plastisitesini düzenleyip düzenleyemeyeceğini merak etti. Böylece, bu süreci kandan izole edilen primer monositlerden türetilen makrofajlarda inceledik. Bu sistemi kullanarak, enflamatuar makrofaj aktivasyonu sırasında, hücrelerin ağırlıklı olarak bakır, demir, kalsiyum ve magnezyum dahil CD44 üzerinden metalleri aldığını bulduk.8. CD44 tarafından alınan bakır, hücrelerin mitokondrisinde birikir, burada hidrojen peroksit kullanılarak bir reaksiyonda NAD (H) 'nin karşılıklı dönüşümünü katalize eder. Bu süreçleri daha fazla araştırdık ve hücre plastisitesini hedeflemek için mitokondriyal bakır hedefleyebilen küçük bir molekül geliştirdik. Gerçekten de, supformin adı verilen bu yeni molekül, bağışıklık hücresi ve kanser hücresi plastisitesine müdahale edebilir.
Supformin, iltihaplanma ve ötesinde hücre plastisitesini hedefler
Supforminin hücre metabolizmasını yeniden programlayabildiğini ve toplam NAD (H) seviyelerini azaltabildiğini bulduk. Bu metabolitler, Krebs döngüsü de dahil olmak üzere birçok metabolik süreç için çok önemli olduğundan, asetil-CoA ve alfa-ketoglutaratın öne çıktığı birkaç metabolit seviyesi değiştirildi. Bu iki metabolit, hücre çekirdeğinde histon demetilasyonu ve asetilasyon için çok önemlidir, bu nedenle seviyelerini değiştirmek sonuçta hücrenin epigenetik manzarasında değişikliklere yol açacaktır. Epigenetik manzaradaki değişiklikler, hücre fenotipindeki değişikliklerle doğaldır. Gerçekten de, supformin tedavisi, makrofajlarda daha az inflamatuar bir duruma epigenetik yeniden programlamaya yol açar.
Ayrıca, supforminin, şu anda odaklandığımız bir araştırma alanı olan epitelyal-mezenkimal geçiş geçiren kanser hücrelerinde hücre plastisitesi üzerinde bir etkisi olduğunu gösterdik. Son olarak, supformin farelerde çeşitli sepsis modellerinde farelerin hayatta kalmasını kurtarabilir.
Toplu olarak, çalışma bedenimiz şimdi yeni bir cadde ve alan açıyor: hücre plastisitesinde metal homeostaz. Bunun kanser araştırmalarında ve ötesinde derin etkileri vardır, çünkü iltihaplanma ortamlarına ve düşündüğümüz gibi bunun ötesinde uygulanabilir.
Referanslar
1 Nat Chem. 2017 Ekim; 9 (10): 1025-1033. doi: 10.1038/nchem.2778
2 Hücre Metab. 2008 Eylül; 8 (3): 237-48. doi: 10.1016/j.cmet.2008.07.005
3 hücre. 2012 25 Mayıs; 149 (5): 1060-72. doi: 10.1016/j.cell.2012.03.042
4 J Am Chem Soc. 2022 Temmuz 6; 144 (26): 11536-11545. doi: 10.1021/jacs.2c03973
5 Nat Chem. 2020 Ekim; 12 (10): 929-938. doi: 10.1038/s41557-020-0513-5
6 hücre. 1990 29 Haziran; 61 (7): 1303-13. doi: 10.1016/0092-8674 (90) 90694-A
7 J Hücre Sci. 1993 Eylül; 106 (Pt 1): 365-75. doi: 10.1242/jcs.106.1.365
8 Doğa. 2023 Mayıs; 617 (7960): 386-394. doi: 10.1038/s41586-023-06017-4
9 Doğa, 2025, Mayıs, doi: 10.1038/s41586-025-08974-4
Referans: Sunier ve diğerleri, iltihaplanmayı yönlendiren ilaç verilebilir bakır sinyalli bir yol, Doğa2023, 617, 386–394, doi: 10.1038/s41586-023-06017-4
Bir yanıt yazın